E. marret - corticoïdes périnerveux et systémiques

CORTICOÏDES PERI-NERVEUX ET SYSTEMIQUES Emmanuel Marret, Françoise Tomberli, Thi Mum Huynh, Francis Bonnet

Service d’Anesthésie-Réanimation - Pole TVAR - Hôpital Tenon - Groupe Hospitalier Universitaire Est
Parisien - Assistance Publique Hôpitaux de Paris - Université Pierre et Marie Curie, Paris 6.
Email : emmanuel.marret@tnn.aphp.fr
INTRODUCTION
’utilisation des corticoïdes s’est largement répandue en anesthésie au cours des quinze dernières années. Plusieurs études et des méta-analyses ont démontré leur efficacité pour prévenir les nausées- Lvomissement post-opératoires (NVPO) [1]. La prise en charge de cette pathologie est devenue un des enjeux de l’anesthésie et de la chirurgie moderne afin de faciliter la prise en charge des patients opérés en
ambulatoire, une réhabilitation post-opératoire efficace et d’assurer un meilleur confort des patients
anesthésiés où les NVPO ne devraient plus être vécus comme une fatalité. Les corticoïdes sont ainsi
recommandés en médecine péri-opératoire pour la prévention des NVPO et doivent être intégrés dans les
algorithmes de prise en charge [1]. Toutefois, les corticoïdes sont largement utilisés en médecine pour leurs
propriétés anti-inflammatoires et antalgique. Cette classe médicamenteuse a montré notamment son
efficacité sur la douleur dans plusieurs situations médicales. Les corticoïdes diminuent la douleur
rhumatismale [2], les céphalées migraineuses [3] ou celle liée aux pharyngites [4]. Cette efficacité
antalgique devrait se retrouver aussi en médecine péri-opératoire.
II.
CORTICOÏDES ET DOULEUR POSTOPERATOIRE
L’analgésie multimodale est devenue une pratique largement répandue pour le traitement de la douleur post-opératoire [5]. Les stimuli nociceptifs sont nombreux lors d’un acte chirurgical et la nécessité d’agir sur plusieurs composants des voies de la douleur est devenue une nécessité pour obtenir une meilleure efficacité antalgique avec moins d’effets secondaires. La douleur post-opératoire comporte aussi une composante inflammatoire avec notamment la libération des prostaglandines. Les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), par leur inhibition de la cyclo-oxygènase, sont ainsi devenus un des antalgiques de référence pour la période péri-opératoire [6]. Comme anti-inflammatoire, les corticoïdes ont cependant une action plus large que les AINS avec une action à la fois cytoplasmique et surtout au niveau du noyau cellulaire (interaction avec le génome via un récepteur intracellulaire aux glucocorticoïdes) avec pour conséquence une modulation à la fois de la transcription et de l’expression des protéines [7]. Une diminution du taux de bradykinine tissulaire, de la libération des neuropeptides par les terminaisons nerveuses et de la synthèse des prostaglandines est proposée pour expliquer l’effet antalgique des corticoïdes [8]. Une action directe sur les fibres-C est aussi évoquée. La prise en charge de la douleur post-opératoire comporte encore actuellement des défis dont les corticoïdes pourraient avoir un intérêt. Le premier est le développement actuel de l’anesthésie et de la chirurgie ambulatoire qui nécessite à la fois une prise en charge analgésique et une récupération efficace dès les premières heures post-opératoires voire les premières minutes qui suivent l’acte chirurgical afin de permettre rapidement une aptitude à la rue. La prise en charge de la douleur n’est pas aussi optimale que nous pouvons l’imaginer dans cette situation avec la persistance d’une douleur modérée à sévère chez au moins un tiers des patients même dans des publications récentes [9, 10, 11]. Le deuxième élément est lié au fait que la persistance d’un vécu douloureux après une chirurgie ne touche pas que les patients opérés en ambulatoire. Les patients hospitalisés rapportent des scores de douleur élevés malgré la possibilité de recevoir des techniques d’analgésie locorégionale avec des perfusions continues ou une patient-controlled analgesia (PCA) avec de la Morphine ou que les praticiens prescrivent une analgésie multi-modale [5]. Le troisième point est que nous attendons actuellement des antalgiques qu’ils ne diminuent pas uniquement les scores de douleur sur une échelle visuelle analogique ou la consommation de morphine, ils doivent aussi diminuer les effets secondaires des antalgiques et permettre une meilleure récupération post-opératoire. L’effet anti-émétique des corticoïdes lui donne un intérêt dans ce contexte [12]. De plus, d’autres effets bénéfiques peuvent apparaitre du fait d’une action anti-inflammatoire large des corticoïdes. Ce dernier point ne doit pas
être négligé. Plusieurs essais de grande taille incluant plusieurs milliers de patients sont d’ailleurs
actuellement en cours pour évaluer l’intérêt potentiel d’une administration à forte dose de la dexaméthasone
ou de méthylprednisolone sur la morbidité majeure et la mortalité après chirurgie cardiaque (Steroids In
cardiac Surgery Trial (SIRS Trial) NCT 00427388 et Dexamethasone for Cardiac Surgery Trial
NCT00293592).
III. LES CORTICOÏDES ADMINISTRES PAR VOIE SYSTEMIQUE SONT-ILS EFFICACES POUR TRAITER LA DOULEUR
POST-OPERATOIRE?
L’efficacité antalgique des corticoïdes a été évaluée dans plusieurs études randomisées, contrôlées contre placebo. L’une des premières études sur l’utilisation des corticoïdes en chirurgie a été faite pour mesurer leurs effets sur la douleur et l’œdème après extraction dentaire dans les années 80 [13]. Au début des années 90, l’équipe d’Henrik Kehlet observait que l’administration de 30 mg/kg de méthylprednisolone permettait une diminution de la douleur post-opératoire après colectomie chez des patients ayant une analgésie péridurale [14]. L’objectif principal de cette étude était cependant la diminution de la réponse neuro-hormonale liée au stress chirurgical et peu d’études ont poussé les investigations vers l’intérêt antalgique des corticoïdes administrés en péri-opératoire même si l’efficacité sur la douleur post-opératoire était observée par d’autres auteurs à cette époque [15]. L’intérêt antalgique des corticoïdes a principalement été étudié dans les années 2000. La majorité des études a alors utilisé la dexaméthasone, corticoïde ayant une action anti-inflammatoire plus prolongée que la méthylprednisolone. D’autres corticoïdes ont été étudiés comme la betaméthasone ou prednisone [16, 17]. Les corticoïdes sont dans la plupart des essais injectés avant l’incision chirurgicale, administrée par voie intraveineuse, sous la forme d’une dose unique et associés à une analgésie multimodale combinant selon les études du paracétamol, un AINS, un opioïde ou/et un antiépileptique de type gabapentine ou prégabaline. Pour la dexaméthasone, la dose est variable selon les études allant de 4 à 80 mg. Nous pouvons noter que la dose la plus étudiée est celle de 8 mg. De Oliveira et coll. ont réalisé une méta-analyse de 24 essais randomisés (2 751 patients inclus) sur l’efficacité analgésique de la dexaméthasone [18]. Le type de chirurgie est varié, allant de la cure hémorroïdaire à la chirurgie orthopédique majeure en passant par la chirurgie endonasale. Les auteurs observent une efficacité sur la douleur au repos et au mouvement aussi bien en post-opératoire immédiat (dans les 4 premières heures post-opératoires) ou plus tardivement (vingt-quatrième heure post-opératoire). La consommation en morphiniques post-opératoire était aussi diminuée par la dexaméthasone. Le délai avant la première prise d’antalgiques après la chirurgie était aussi diminuée par la dexaméthasone. Aucune conclusion ne pouvait, par contre, être portée sur l’effet de la dexaméthasone sur la douleur chronique du fait de l’absence d’essai ayant étudié cette question dans cette méta-analyse. De plus, les auteurs ont séparé les études en fonction de la dose administrée. La posologie de dexaméthasone allant 0,11 à 0,2 mg/kg semble plus efficace qu’une dose plus faible. La majorité des études incluses dans cette méta-analyse concernait des patients ayant une anesthésie générale. Quelques études ont évalué l’action des corticoïdes systémiques chez des malades bénéficiant d’une technique loco-régionale de type neuraxiale. Allen et coll. ont récemment étudié les effets de la dexaméthasone chez les patients ayant reçu une injection de morphine soit dans l’espace péridural ou soit lors d’une rachi-morphine dans le cadre d’une méta-analyse [19]. Sept études randomisées avec un groupe placebo ont reporté des scores de douleur post-opératoire. La douleur post-opératoire précoce (H4) n’était pas significativement diminuée à la différence de la douleur mesurée à la vingt-quatrième heure (Différence moyenne pondérée (DMP)= - 0,3 [IC95 % : -0,37 ;-0,02]). L’effet était encore plus marqué lorsque les auteurs rassemblaient uniquement les essais ayant étudié la dose de 8 mg de dexaméthasone (DMP = -1 [IC95 % :-1,45 ;-0,55]). Le recours aux antalgiques de secours post-opératoires était aussi diminué d’environ 25 % dans cette méta-analyse. D’autres méta-analyses se sont intéressées à l’effet des corticoïdes, principalement la dexaméthasone, mais en sélectionnant des études ayant une procédure chirurgicale identique. Karanicolas et coll. ont ainsi observé que l’administration de la dexaméthasone permettrait de diminuer l’intensité de la douleur après cholécystectomie (moyenne diminuée de -0.87 [intervalle de confiance à 95 % : -0,78 ;-0,98]) [20]. Des résultats similaires en termes de diminution de scores de douleur ont été aussi observés dans une méta-analyse réunissant 5 essais incluant des patients opérés d’une thyroïdectomie [21]. Les besoins en antalgique étaient aussi diminués dans cette méta-analyse. La dexaméthasone diminue aussi la douleur lors de l’amygdalectomie [22]. L’effet antalgique n’est d’ailleurs pas uniquement retrouvé dans la population adulte. Chez l’enfant, les corticoïdes comme antalgique ont été principalement étudiés lors de l’amygdalectomie. Dans cette population, ils permettent une diminution de la douleur post-opératoire en plus de leur effet bénéfique sur les NVPO et la reprise de l’alimentation [23]. Il est difficile de proposer d’emblée une dose optimale à administrer dans cette population puisque les essais ont étudié des posologies allant de 0,15 à 1 mg/kg. De plus, il est à noter qu’une étude randomisée, réalisée en double aveugle chez des enfants opérés d’une amygdalectomie a observé une augmentation du risque de saignement post-opératoire [24]. Cette étude avait initialement pour but d’évaluer la dose-réponse de la dexaméthasone sur les NVPO. Cet effet indésirable a conduit les auteurs à arrêter prématurément leur essai. Les auteurs observaient cependant que l’incidence la plus importante pour les hémorragies post-opératoires était dans le groupe 0,5 mg/kg sans différence. L’observation de l’augmentation du risque hémorragique dans cette étude peut être lié au hasard (erreur de type I). Ces résultats n’ont pas, en effet, été observés dans d’autres études [25]. La dose de 0,15 mg/kg est sans doute à privilégier dans ce contexte. La chirurgie ambulatoire est une situation où la prise en charge de la douleur post-opératoire est l’une des clés de la réussite, comme d’ailleurs l’absence de NVPO. Pour l’amygdalectomie en ambulatoire, l’intérêt des corticoïdes vient d’être évoqué dans le paragraphe précédent. D’autres essais ont observé un bénéfice antalgique des corticoïdes dans d’autres situations chirurgicales réalisées en hôpital de jour [18, 26, 27, 28, 29]. Cet effet est principalement observé sur les 24 premiers heures post-opératoires [26, 29]. Une posologie d’au moins 0,1 mg/kg semble nécessaire pour observer à la fois les effets antalgiques de la dexaméthasone et ses effets annexes sur la récupération post-opératoire [18]. Murphy et coll. ont évalué l’effet d’une injection pré-opératoire de 8 mg de dexaméthasone sur un score multi-paramétrique réalisé chez des patients opérés d’une cholécystectomie laparoscopique en ambulatoire. Les corticoïdes permettaient d’améliorer à la fois les scores de douleurs, de bien-être et de fatigue des 24 premières heures. Les besoins en antalgique ainsi que la durée de séjour étaient dans le même temps diminués [28]. Une étude a regardé l’effet de la prednisone orale (50 mg) dans le cadre de la cholécystectomie et n’a pas retrouvé de bénéfice [30]. La molécule à privilégier reste donc la dexaméthasone. Chez l’enfant, une étude a aussi retrouvé un bénéfice antalgique de l’administration de la dexaméthasone systémique en chirurgie urologique réalisée en ambulatoire [31]. Hong et coll. ont en effet observé qu’une dose intra-veineuse de 0,5 mg/kg (10 mg maximum) permettait de diminuer le recours aux antalgiques et les antalgiques en post-opératoires chez des enfants recevant de plus une caudale. Les corticoïdes sont habituellement administrés dans le cadre d’une analgésie multimodale. Dans cette situation, l’efficacité des AINS est clairement démontrée avec une diminution des scores de douleur et des effets secondaires [6]. L’une des questions est de savoir si l’administration des corticoïdes présente aussi un intérêt antalgique chez les patients recevant des AINS. Notre équipe a réalisé une méta-analyse visant à évaluer le bénéfice antalgique des corticoïdes administrés par voie systémique chez des adultes opérés sous anesthésie générale. Nous avons étudié spécifiquement l’efficacité des corticoïdes sur la douleur post-opératoire en cas de prise d’AINS dans les 2 groupes, soit dans dix études (1 092 patients). Une diminution significative de la douleur dans le groupe corticoïdes a été observée à la vingt-quatrième heure post-opératoire (Figure 1). Une différence significative était aussi relevée en l’absence de prise d’AINS. En conclusion, il existe actuellement une importante littérature (essais randomisés, méta-analyse) qui
démontre que les corticoïdes ont un effet antalgique en médecine péri-opératoire.
IV. LES CORTICOÏDES PERINERVEUX : UNE NOUVELLE VOIE D’ADMINISTRATION ?
Le bénéfice des corticoïdes apparait, actuellement, ne pas se cantonner à celui d’une diminution de la douleur post-opératoire lors d’une administration systémique mais à celui d’adjuvant des anesthésiques locaux. Le bénéfice comme adjuvant pourrait passer par plusieurs mécanismes d’action non exclusifs : soit par un effet systémique lié à la résorption vasculaire des corticoïdes, soit par les propriétés vasoconstrictrices décrites avec certains stéroïdes ou soit par une action directe au niveau neurone via une modulation de la concentration en calcium intra-cellulaire et des canaux potassiques. Plusieurs études ont récemment mis en évidence l’effet de la dexaméthasone comme adjuvant aux anesthésiques locaux utilisés pour un bloc nerveux périphérique. Cummings et coll. ont ainsi observé une durée d’analgésie prolongée de plus de 50 % chez les patients ayant reçu un mélange dexaméthasone-ropivacaine ou bupivacaine lors d’un bloc inter-scalénique dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo [32]. Cette efficacité comme adjuvant a été retrouvée avec des anesthésiques locaux de courte durée d’action (lidocaïne) ainsi que sur la durée du bloc moteur qui est prolongée [33]. Elle semble persister lorsque de la clonidine est déjà utilisée comme adjuvant [34]. La majorité des études ont été réalisées chez des patients ayant un bloc du membre supérieur et seule la dexaméthasone a été étudiée [32-34]. La dose de 8 mg a été la plus étudiée. La courbe dose-réponse n’est donc pas connue ainsi que l’innocuité de l’utilisation de la dexaméthasone dans un cadre hors AMM. Les essais n’ont pas observé des patients ayant présenté une neuropathie dans le groupe dexaméthasone. Le nombre de patients ayant reçu de la dexaméthasone et inclus dans des études est faible (moins de 500) et inférieure à celui qu’il faudrait pour considérer que la dexaméthasone (ou son solvant) n’augmente pas la neurotoxicité des anesthésiques locaux et de l’ALR. Une efficacité antalgique de la dexaméthasone a été aussi retrouvée lors d’une administration conjointe de corticoïdes et d’AL encapsulés lors d’une infiltration sous-cutanée [35]. Finalement, une étude a observé que la dexaméthasone intra-veineuse prolongée la durée d’action d’environ 50 % d’un bloc péri-médullaire (caudale) avec de la ropivacaine [31]. En conclusion, la dexaméthasone est un adjuvant des anesthésiques locaux qui méritent que nous
conduisions différentes études afin de confirmer son intérêt et sa place dans la prise en charge des patients
opérés ainsi que son innocuité.
V. LES CORTICOÏDES ONT-ILS DES EFFETS SECONDAIRES LORS D’UNE ADMINISTRATION PERI-OPERATOIRE ?
Les complications potentielles des corticoïdes sont nombreuses et bien connues lors de leur administration sur plusieurs jours. En péri-opératoire, la question des effets indésirables se pose différemment puisque l’efficacité antalgique a été étudiée qu’avec des schémas posologiques avec une injection unique. Les études randomisées ont été principalement réalisées pour démontrer un bénéfice sur le critère de jugement principal qui était la douleur ou les NVPO. Les effets secondaires étaient évalués comme critère de jugement secondaire. Dans la majorité des cas, aucune différence significative sur les effets indésirables n’a été mise en évidence lorsque ceux-ci ont été recueillis, en sachant qu’il existe dans cette situation un risque statistique de type II. Nous pouvons cependant noter qu’un essai sur le sujet a été arrêté avant son terme à cause de la survenue d’effets indésirables. Il s’agit de l’étude de Czarnetzki et coll. qui ont retrouvé un excès d’hémorragies après amygdalectomie [24]. Cette observation n’a cependant pas été retrouvée par d’autres études ou méta-analyses. Cette différence significative peut ainsi être liée à un risque statistique de type I. Parmi les autres complications, des études ont relevé que les variations de la glycémie était plus importantes avec des valeurs plus élevées dans le groupe dexaméthasone [36, 37, 38]. Les patients ayant un BMI élevé semble constituer une population à risque [36, 37]. Une des méta-analyses ayant évalué l’intérêt des corticoïdes en chirurgie cardiaque a noté que le risque d’avoir une hyper-glycémie post-opératoire nécessitant un recours à l’insuline était aussi plus fréquent chez les patients recevant des corticoïdes [39]. Les corticoïdes administrés en médecine péri-opératoire influence ainsi l’équilibre glycémique des patients opérés. Une diminution du processus de cicatrisation a été évoquée pour expliquer les effets secondaires des
corticoïdes. Le risque de fistule digestive est une des complications de la chirurgie abdominale. Plusieurs
études rétrospectives ont observé une augmentation de cette complication en cas de prise corticoïdes mais
avec des patients recevant une administration chronique et non aiguë [40, 41]. Le rôle d’une injection unique
ou sur une courte période n’est pas établie. L’effet des corticoïdes sur les complications infectieuses n’est
pas démontré lors d’une administration péri-opératoire pour une chirurgie programmée. La chirurgie
cardiaque est une situation où les patients sont exposés à ce risque d’effets indésirables en post-opératoire.
Les différentes méta-analyses sur le sujet n’ont pas observé une augmentation du risque d’infections post-
opératoires dans le groupe corticoïdes [39, 42, 43].
VI. LES CORTICOÏDES ET ANALGESIES POST-OPERATOIRES : UN BENEFICE PLUS LARGE ?
Les corticoïdes ne diminuent pas uniquement la douleur post-opératoire. Ils apparaissent aussi avoir un effet sur la douleur liée aux techniques anesthésiques. Une étude a montré que la douleur liée à l’injection du propofol était diminuée par la dexaméthasone [44]. La douleur post-opératoire liée à l’intubation oro-trachéale ainsi que la dysphonie peut être aussi limitée par l’administration de la dexaméthasone [45]. Cette étude dose-réponse contre placebo était réalisée chez des patients ayant une sonde double-lumière. La posologie de 0,2 mg/kg apparait avoir une meilleure efficacité notamment à la vingt-quatrième heure post-opératoire. Une autre étude a retrouvé une efficacité comparable de la dexaméthasone (8 mg) sur la douleur pharyngée post-intubation [46]. Les effets des corticoïdes sur la douleur chronique post-opératoire ne sont pas connus. Un essai randomisé
ayant étudié la méthylprednisolone a noté une diminution du risque d’hyper-esthésie mesurée un an après
une chirurgie du sein sans effet sur la douleur chronique [47]. Les effets pourraient être liés à un effet propre
des corticoïdes mais aussi liés à une meilleure prise en charge de la douleur. Il est à noter aussi qu’il s’agit
d’une analyse secondaire d’une étude faite initialement pour mesurer les bénéfices en post-opératoire
immédiat [47]. Les résultats de cette observation méritent d’être confirmés dans d’autres situations et par
d’autres équipes.
VII. CONCLUSION
Les corticoïdes ont une efficacité antalgique lorsqu’ils sont administrés en péri-opératoire. Leur intérêt est
large avec un bénéfice observé dans de nombreuses situations allant de l’enfant à l’adulte, de la chirurgie
mineure à la chirurgie majeure, des patients opérés sous anesthésie générale ou loco-régionale et de
l’administration systémique à l’injection péri-nerveuse. Leur bénéfice lors d’une administration péri-
opératoire dépasse celui de l’analgésie et conduit actuellement les anesthésistes-réanimateurs a administrer
quotidiennement les corticoïdes en médecine péri-opératoire.
ANNEXE
Figure 1: Méta-analyse des scores EVA douleur à la vingt-quatrième heure tirées des études ayant inclus ou
non des AINS dans leur protocole de prise en charge de la douleur post-opératoire.

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Source: http://www.epi2i.fr/AGORA/images/2012/E.MARRET-Corticoides_perinerveux_systemiques.pdf