Szendrei.qxd

NÖVÉNYI SZEREK HELYE A MAI GYÓGYSZERKINCSBEN
Gyógyszerészet 49. 770–774. 2005.
ÚJ GYÓGYSZEREK A TERMÉSZETBÕL
1. Két antidiabetikum eredete: metformin és akarbóz
Dr. Rédei Dóra és dr. Szendrei Kálmán Bevezetés
kon túl – a belõlük származó tiszta gyógyszermoleku-lák jelzik a legjobban. Elemzések újra és újra megálla- Ma Magyarországon szinte mindenkinek van olyan csa- pítják, hogy az új gyógyszermolekulák mintegy két- ládtagja, akinek a vércukorszintje meghaladja a normál harmadának felfedezésében játszott közvetlen vagy értéket, és a diabétesz – elsõsorban a II. típusú, nem in- közvetett (ötletadó, nyersanyag) szerepet a természet.
zulin dependens kórkép – enyhébb vagy súlyosabb for- A biológia növekvõ szerepe a gyógyszerkutatásban és májától érintett. A rokoni, baráti érdeklõdés megszokott gyártásban ezt az arányt várhatóan tovább fogja változ- elemévé váltak, rögtön a „hogy vagy?” után az „és a tatni a természetes eredetû anyagok javára. Rögtön vérnyomásod?, „és a cukrod?” típusú, a magyar demog- hozzátehetjük, hogy kevés olyan jelentõs területe van a ráfia szomorú állapotát tükrözõ kérdések. A leggyak- terápiának, ahol a természet-eredetû gyógyszerek any- rabban felírt gyógyszer-specialitások nevei is minden- nyira fontosak lennének, mint éppen a diabéteszben, napi szótárunkhoz, maguk a szerek pedig a „házi- azonban az inzulintól eltekintve ez csak a szûkebb te- patikánkhoz” tartoznak. A nem inzulin dependens dia- rület szakemberei számára ismert. Míg a természetes bétesz kezelésének ún. elsõ választású (first-line) szteroidok, az anyarozs-, az ópium- és más alkaloidok gyógyszerei közé tartozik a metformin (Glucophage®)1 ma sem csökkenõ jelentõsége a gyógyszeres terápiá- és az akarbóz (Glucobay®, Acarbose-Bayer®). A met-
ban közismert, sok fontos gyógyszermolekula bioló- formin már több mint fél évszázados szer, míg az akar- giai eredete gyakran rejtve marad. Ezek közé tartozik a bóz újabb, és újszerû hatásmechanizmusú gyógyszer, metformin (és rokona a buformin), valamint az akar- bár ma már ez a molekula is több mint húsz éves. Ezt bóz is. Newman és munkatársai 2002-ben vizsgálat tár- mindannyian tudomásul vesszük, azonban aligha gon- gyává tették az 1981–2002 között regisztrált új gyógy- dolkodik el valaki azon, hogy vajon mi ezeknek a sze- szerek eredetét. Megállapították, hogy meglepõen ma- reknek az eredete, története? Hogyan jött létre ez a két gas azoknak az új gyógyszereknek az aránya, amelye- nagyon különbözõ, de egyformán sikeres gyógyszer- ket ma is élõ organizmusokból állítanak elõ, vagy a molekula? Mi adta az alapötletet felfedezésükhöz és molekula létrehozásához a természetbõl (növény, állat, mibõl állítják õket elõ? Ezek a kérdések akkor merültek mikroba) elõállított vegyület szerkezete vagy hatása fel bennünk, amikor a népgyógyászatban és a tradicio- adta az alapötletet, modellt. Az összes fontosabb terá- nális orvoslásban alkalmazott növényekkel kapcsolatos piás csoportot áttekintve a diabéteszben alkalmazott közleményünk anyagának összeállításakor feltûnt, gyógyszerek között feltûnõen magas (23 vegyületbõl hogy a kecskeruta (Galega officinalis L., Fabaceae), il- 15!) a természet-eredetû anyagok aránya [2]. Ezért a letve egyes gyógynövények és növényi élelmiszerek metformin és az akarbóz felfedezésének ismertetésével speciális szerkezetû szénhidrátjai feltûnõ szerkezeti és valódi szándékunk annak bemutatása, hogy hasonló új- farmakológiai hasonlóságokat mutatnak a fenti gyógy- szerû gyógyszermolekulák felfedezése ma is lehetsé- szerekkel. Akkor már jeleztük, hogy ezekre az anya- ges a természetadta alapokon. Két vegyület, két tanul- ságos történet, egymástól több mint fél évszázados tá-volságban.
Két jelentõs antidiabetikus szer, két érdekes történet
A kecskerutától a metforminig – a természet, A gyógynövények és más élõ organizmusok jelen- tõségét a terápia számára ma – közvetlen alkalmazásu- A metformin története azt a klasszikusnak mondha- tó utat követte, amelyben egy ígéretes növényi ható-anyag kémiai szerkezetét szintetikus úton úgy módo- 1 A metformin eredeti védjegyzett neve Glucophag® volt, s ez a mai sítják, hogy terápiás tulajdonságai elõnyösebbek le- napig forgalomban van a világ jelentõs részén. Idõközben újabb gyenek. Eredményként nem az eredeti természetes gyártóktól újabb készítmények egész sora jelent meg és nyert törzs- anyag, hanem annak szintetikus módosulatai jelennek könyvezést Magyarországon, pl. Adimet®, Gluformin®, Meforal®,Meglucon®, Merckformin®, Metfogamma®, Metrivin®.
meg a terápiában. A történet egy vadon nálunk is elõ- származék (1. ábra)3. A
doknak. Hamarosan iga-zolták, hogy a galegin fe- kát is. Rövid ideig abbanis bíztak, hogy a növény- 1. ábra: A galegin- és a guanidin-típusú antidiabetikus szerek szerkezeti hasonlósága
bõl nyert, vagy a szinteti-kus galegin, más alkalo- forduló növénnyel, a kecskerutával kezdõdött. A kecs- idhoz hasonlóan, alkalmazható lesz a terápiában.
keruta hosszú ideje szerepelt füveskönyvekben és fito- Azonban hamarosan kiderült, hogy a viszonylag gyen- terápiás kézikönyvekben, mindig és mindenütt ugyan- ge hatékonysághoz toxicitás és olyan mellékhatások azon alkalmazási javaslatokkal: vércukorszint-csök- társulnak, amelyek megakadályozzák a gyógyszerként kentõként és az anyatej-elválasztás fokozására [3]. A való alkalmazást [6, 7]. A galegin szintézisét követõen mai, korszerûbb munkák és nagyobb monográfiák még sok egyszerû, N-szubsztituált vércukorszint-csök- azonban már ritkábban említik a bizonyított hatású, a kentõ hatású biguanidszármazékot állítottak elõ a kö- humán terápiában alkalmazható gyógynövények kö- vetkezõ idõszakban [8–10]. Az inzulin megjelenésével zött [4]. Ez ellentétes azzal a megszokott történettel, az érdeklõdés a biguanidok iránt gyakorlatilag meg- hogy a régóta bevált gyógynövények nagy többsége szûnt. Érdekes módon a szulfonilkarbamid-típusú ma is értékes része a materia medicanak. Miért tûnt el orális antidiabetikumok megjelenése után az ötvenes a kecskeruta? Mi indokolja a fenti tiltást? Erre is vá- évektõl ismét megélénkült a már ismert és újabb laszt várunk az alábbi történettõl.
biguanidszármazékok farmakológiai és humán vizsgá- A Galega officinalis a múltban sem volt Európa- lata. Gyors egymásutánban három ilyen származékot is szerte egyformán népszerû. Míg Franciaországban her- bevezettek a terápiába: a fenformint (1960), a bufor- báját az orvosok is rendelték cukorbetegeknek, sõt a mint (1964) és a metformint (1968) (1. ábra). Késõbb
tejelválasztás fokozására is [5]2, a legtöbb országban a fenformint kivonták a forgalomból, a buformin és megmaradt a népiesen alkalmazott gyógynövények metformin viszont a mai napig forgalomban van, és az szintjén. Arra utaló jelek, hogy nem teljesen ártalmat- utóbbit tekintik a vegyületcsalád legsikeresebb tagjá- lan, régóta ismertek voltak, a növényt legelõ állatoknál nak. A metformint tartalmazó készítményt elsõként néha mérgezési tüneteket figyeltek meg. forgalmazó francia Lipha cég munkatársa, Jean Sterne A kecskerutából Tanret francia gyógyszerész 1914- (akit a metformin atyjának neveznek) a készítménynek ben elõállított egy alkaloidszerû anyagot, a galegint, a Glucophage® (glükózfaló) fantázianevet adta. amelyrõl késõbb kiderült, hogy egy egyszerû guanidin- 1996 óta a Glucophage® talán a legjelentõsebb orá- lis antidiabetikum a világ gyógyszerpiacán; évente kb.
1700 tonna metformint gyárt a francia Lipha cég (ma a 2 A Galega officinalis ezirányú ismertségére jellemzõ a következõ tör- Merck család tagja), közel 8 millió beteg számára ténet. A nyolcvanas évek elsõ felében egy magyar védõnõ az általa mintegy 100 országban. 1994-ben a szer megjelent az összeállított (vagy füveskönyvbõl átvett) teakeverékkel kívánt segíteniazokon a kismamákon, akik nem tudták ellátni csecsemõjüket elegen- Egyesült Államok piacán is a Bristol-Myers Squibb dõ anyatejjel. Tapasztalatai kedvezõek lévén, engedélyt kért és kapott a gondozásában4. 1996 végén már az amerikai orális tea kontrollált kipróbálására nagyobb számú kismamán egy ismert antidiabetikum piac 26%-át adta, és a jelentõs elemzé- gyermekgyógyász fõorvos szakmai felügyeletével. Az eredmény ismét sek egész sora foglalkozik a szer sikerével [11–13].
pozitív volt. Ezek után javaslatot tettek a teakeverék fejlesztésére. Né-hány év múlva a készítmény Fitolac néven forgalomba is került, debenne késõbb a kecskerutát más összetevõvel helyettesítették. Több ha- 4 Talán a nagy gyógyszerpiacok közötti versengést és kölcsönös bi- sonló alkalmazású tea (Herbária Laktoherb teakeverék, Herbalakt tea- zalmatlanságot fejezik ki az alábbi tények: a Glucophage® amerikai keverék, Naturland Fitolac teakeverék) Galega officinalis nélkül ma is regisztrációja egy évtizedes erõfeszítés eredménye volt, minden engedélyezett, és forgalomban van Magyarországon.
idõk legnagyobb mennyiségû dokumentációjával. A 412 kötetnyi, 3 A guanidin szerkezetû anyagok elõfordulása nagyon szûk körû a nö- kb. 165.000 oldalnyi dokumentáció 35 év európai toxikológiai és vényvilágban. Ezideig kevés növényfajban találtak ilyen vegyületeket terápiás tapasztalat, kb. 2000 publikáció és mintegy 100 klinikai ta- és ezek közül csak a kecskerutáról tartja úgy a néphagyomány, hogy nulmány összegzését tartalmazta, több mint 60 millió dollár össz- vércukorszint-csökkentõ. Annál meglepõbb, hogy a Galega officinalis költséggel [16]! Az FDA-engedélyezés óta az amerikai piacot a ezen tulajdonságát az empíria milyen korán felfedezte [6, 7].
Bristol-Myers Squibb cég látja el a szerrel.
I. táblázat ban alkalmazzák, így ná-
A metformin (és buformin) sikertörténetének fõ állomásai
lunk is (I. táblázat).
Történés
A kecskeruta népies (és orvosi) alkalmazása vércukorszint csökkentõként Tanret, francia gyógyszerész elõállítja a kecskeruta fõalkaloidját, a galegint A galegin vércukorszint csökkentõ hatásának vizsgálata Piacra kerül a fenformin (1976-ban megszûnik) azonban figyelembe vesz-szük, hogy a galegin-szulfátLD A metformint a francia eredeti gyógyszerfejlesztés (egéren) és a növény földfeletti részében a galegintarta- egyik legnagyobb sikerének tartják. Egy Franciaország- lom alacsony (kb. 0,1%) [14], joggal vethetõ fel a kér- ban népszerû gyógynövénybõl végül is egy világszerte dés, hogy miért tartják a kecskerutát „mérgezõ” nö- alkalmazott gyógyszer lett. Vizsgálata új ismeretekkel vénynek? Miért sorolták be az Egyesült Államokban a gazdagította a diabétesz okaira, kialakulására, az inzu- toxikus növények közé, és miért szerepel a Mérgezõ lin szerepére és az alkalmazható szerek támadáspontjá- Növények Adatbázisában? Válaszként álljon itt Bailey ra vonatkozó ismereteket is. E vizsgálatok során derült és Day múlt évi cikkének konklúziója: „talán az a leg- fény arra, hogy a II. típusú diabéteszben a magas vércu- helyesebb, ha emlékeztetünk az ismert elvre: a gyógy- korszint oka nem az inzulinhiány, hanem a megnöveke- szert a méregtõl a korrekt dózis különbözteti meg”[15].
dett szöveti inzulinrezisztencia, s az ebbõl eredõ glu-kózfelhasználás-csökkenés. A metforminon kívül ha- Akarbóz – egy fermentációval nyert „nem-antibiotikum” sonló alkalmazási javallattal piacra került két analógszármazék, a fenformin és a buformin is. Elõbbi ameri- Az akarbóz-történet mintegy fél évszázaddal késõbbi, kai, utóbbi francia termékként (mai gyártója a Sanofi ennek megfelelõen teljesen különbözik az elõzõtõl. Nem Synthelabo, a hazai készítmény az Adebit®). A fenfor- a diabétesszel és nem egy gyógynövény vércukorszint- mint a gyakori mellékhatások miatt a hetvenes években csökkentõként való alkalmazásával kezdõdik. A vegyület kivonták a forgalomból, a buformint ma is sok ország- felfedezése a biokémiai kutatás és a fermentációs techno- 3. akarbóz
Bayer AG egyik kuta-tócsoportja elõbb nö- 2. ábra: Egy fermentációval nyert gyógyszer, az akarbóz és
néhány rokon szerkezetû cukor-származék
majd baktérium-fer-mentlevekben (Strep- II. táblázat tomyces és Actinopla-
Az akarbóz sikertörténetének fõ állomásai
Történés
Amilázgátlók kimutatása és elõállítása Streptomyces és Actinoplanes törzsekbõl Akarbóz és rokon szerkezetû amilázgátlók szerkezetének meghatározása Preklinikai és klinikai vizsgálatok az akarbózzal II. típusú diabéteszben Egyik cél az ipari ke-ményítõ és maltóz fer- mentációban használható regulátorok keresése volt. A egy mikroorganizmusban fedezték fel, és azzal termel- különbözõ glükózpolimerek hidrolízisét több iparágban tetik ma is. Kérdés, milyen tanulságok adódnak a két glükoamilázzal végzik, a keletkezett glükóz szirupot to- történetbõl a fitoterápia, és általában a természetes vábbi fermentációs lépésekben alakítják olyan jelentõs anyagok gyógyászati célú kutatása és felhasználása termékekké, mint az etanol, élelmiszer-édesítõk és a könnyû sör („light beer”) [17]. Egyidejûleg olyan ami-láz-inhibitorokat is kerestek, amelyek befolyásolni ké- 1. Az elsõ, sokat hangoztatott tanulság két- pesek az emlõsök cukorháztartását. Mind a japán, mind ségtelenül az, hogy a növények, és általában a a német kutatások sok jelentõs új természetes anyaggal természet nem csupán a múltban volt ötletadó gazdagították a tudományt (pl. iminocukrok) és az ipari és közvetlen gyógyszerforrás, de elfogulatlan és ere- hasznosítás számos területét (antibiotikumok, más hatá- deti megközelítéssel ma is az, és a jövõben is az lesz. sú gyógyszerek, agrokemikáliák) [18–23]. Ezekre ké- A mai napig jelennek meg a gyógyszerpiacon a ter- sõbbi közléseinkben még visszatérünk.
mészetbõl közvetlenül vagy közvetve származó új ve- Frommer és munkatársai, a Bayer cég kutatói rövid gyületek. Ezek sora az antidiabetikumok között is idõ alatt nagyon sok Streptomyces és Actinoplanes törzs- ben találtak amiláz-inhibitorokat. Az egyik törzs által ter- 2. Elõzõ munkánkban dokumentáltuk, hogy melt új anyagkeverékrõl késõbb kiderült, hogy szokatlan a világ különbözõ részein vércukorszint-csök- szerkezetû N-tartalmú cukrok keveréke, s abban a leg- kentõnek tartott több száz növénynek ezideig fontosabb komponens egy N-tartalmú tetraszacharid. Ezt csak tört része esett át adekvát ellenõrzõ vizsgálaton. az anyagot késõbb akarbóznak nevezték el [18, 19]. A Mégis az tapasztalható, hogy a növénykémiai, farma- munka folytatása a nyolcvanas évek közepére egy mikro- kológiai kutatás, valamint a szaporodó és egyre szín- biális eredetû teljesen új vegyületcsaládot eredményezett vonalasabb humán ellenõrzõ vizsgálatok több olyan (2. ábra). Felismerve a könnyen elõállítható és újszerû
növény értékét – és ezáltal alkalmazásának lehetõsé- hatásmechanizmusú, alacsony toxicitású akarbózban rej- gét a korszerû terápiában – igazolták, amelyekrõl ed- lõ lehetõségeket, a Bayer cég gazdaságos fermentációs dig csak hagyományon alapuló ismereteink voltak. Ez technológiai megoldást dolgozott ki az üzemi méretû ter- a növekvõ ismerethalmaz éles kontrasztban áll a vér- melésre. Késõbb az is kiderült, hogy a Streptomycesek- cukorszint-csökkentõ hagyományos szerekkel kapcso- kel rokon egyes Actinoplanes törzsek jóval kedvezõbb latban a világ fejlett részén tapasztalható erõteljes források. Ipari fermentációval több, mint 2 gramm akar- fenntartásokkal [1]. A fitoterápiás szerek más alkal- bózt is produkálnak literenként. Közel húszéves fejlesz- mazási területein (a központi idegrendszerre, a kerin- tés eredményeként a Bayer cég 1990-ben forgalomba gésre, az anyagcsere egyes folyamataira ható szerek) hozta az elsõ specifikus α-amiláz-inhibitort, az akarbózt elért haladás sokkal ismertebb, a megjelenõ termékek népszerûsége növekszik. Ugyanakkor a diabétesz te- Az akarbóz sikere 1990 óta töretlen (II. táblázat) an-
rápiában esetleg alkalmazható növények értékének nak ellenére, hogy a kezeltek egy részénél jelentkeznek ti- ellenõrzése és termékekké fejlesztése évtizedek óta pikus mellékhatások: hányinger, hasmenés, fokozott bél- nem sokat haladt elõre a világ ún. fejlett részén. Ez gázképzõdés. Külön érdekessége a szernek, hogy csak sajátos ellentmondásban áll azzal a felfogással, elenyészõ mértékben (kb. 2%) szívódik fel a bélbõl, hatá- amely a növényi táplálékoknak alapvetõ szerepet tu- sát a bélfalon fejti ki. Az akarbóz alkalmazását a diétás ke- lajdonít a vércukorszint egyensúlyban tartásában és zelés kiegészítésére, más típusú szerekre (szulfanilurea- ezzel a diabétesz prevencióban [24]. A területet öve- származékok, inzulin) rosszul reagáló II. típusú diabéte- zõ szkepticizmus, amely a ma rendkívül sikeres met- szeseknél tartják indokoltnak. Azóta több fermentációval formin általánosabb alkalmazását is hosszú évtizede- elõállított, hasonló szerkezetû és hatásmechanizmusú szer ken át késleltette, erõsen érezhetõ ezekkel a gyógynö- (miglitol, voglibóz) került forgalomba Európában, Japán- vényekkel kapcsolatban. Pedig a két bemutatott példa ban, majd Észak-Amerikában is. Ezek közül a miglitol lehet a legjobb érv ennek ellenkezõjére. A Galega- (Diastobol®) ma már nálunk is forgalomban van.
galegin-metformin hármas ismerete nélkül ma kevésfogalmunk lenne az inzulinrezisztenciáról és az erre A két történeten túlmutató tanulságok
kedvezõen ható szerekrõl. Úgy véljük, a ma még nemkielégítõen dokumentált növények, természet-eredetû A két történet iróniája, hogy a metformin anyagok mélyebb megismerése a jövõben is eredmé- felfedezéséhez kiindulási pontot adó növényt, a nyezni fog a metforminhoz, akarbózhoz hasonló, ere- kecskerutát, mint gyógynövényt ma már régen deti anyagokat a diabétesz-terápia számára. Az ide nem ajánlja a korszerû irodalom közvetlenül sem vér- vezetõ úton, mintegy közti állomásként, az aktív növé- cukorszint-csökkentõnek, sem anyatej-elválasztást fo- nyek standardizált kivonatai is szolgálhatnak a terá- kozóként, az akarbózt pedig nem növényben, hanem pia számára hasznos termékekkel. 3. Az utolsó tíz évben intenzíven tanulmá- ríthetetlenek, amennyiben megfelelõ biológiai organiz- nyozott vércukorszintet csökkentõ növények és a must és olyan magas terápiás értékû hatóanyagot sike- belõlük elõállított vegyületek botanikai, kémiai rül találni, amely ezen az úton gazdaságosan elõállít- és farmakológiai szempontok szerinti rendszerezése- ható. A flexibilisen változtatható és szigorúan szabá- kor feltûnik egyes növénycsoportok (Cucurbitaceae, lyozott állandó paraméterek viszonylag olcsó terme- Fabaceae, Moraceae) és vegyülettípusok (pl. cukor- lést, GMP feltételeket tesznek lehetõvé, a termelt ve- származékok, szaponin-glikozidok) nagy gyakorisága a gyület egyszerû kinyerhetõsége pedig biztosítja a ver- kísérletesen és klinikailag is aktívnak talált növények senyképességet más alternatív eljárásokkal szemben. és hatóanyagaik között. Sok ilyen növényben találtak 5. Az akarbóz történetnek a gyógynövény- neutrális vagy savanyú, komplex felépítésû poli- kutatás és -hasznosítás számára is nagyon fon- szacharidokat, illetve polipeptideket és glikopep- tos következményei lettek. A hetvenes éveket kö- tideket. Ide sorolhatjuk a ma divatos és kémiailag sok- vetõen egymás után fedeztek fel egyes növényekben is szor pontatlanul a növényi rostanyagok közé besorolt hasonló kémiai szerkezetû és farmakológiai hatású komplex összetételû poliszacharidokat is. Több ilyen (amilázgátló) aminocukrokat és más speciális cukor- növény és hatóanyag farmakológiai viselkedése mutat származékokat. Az már talán nem is meglepõ, hogy rokonságot a metforminéval, és egyre többrõl állapí- ezeknek a növényeknek egy részét a hagyományos or- tanak meg inzulinszerû, vagy α-glükozidáz-gátló tu- voslás a diabétesz kezelésére alkalmazta. Az α–amiláz gátló képesség meglepõ gyakorisága a növényvilág- 4. A klasszikus ipari fermentációs technoló- ban azt sejteti, hogy a humán (emlõs) cukoranyagcse- gia alkalmazásának érdekes példája a gyógy- re egyes specifikus regulátorai vagy azokkal rokon szergyártásban az akarbóz gyártása. Kiválóan anyagok valószínûleg jelen vannak az emlõsökön kívül mutatja, hogy a szokványos antibiotikum elõállításon az élõvilág számos más nagy egységében, így sok nö- túl ennek a technológiának a lehetõségei szinte kime- IRODALOM
tribution to therapy continues to be surprisingly high;40–60% of all registered new drugs originate directly or Az 1–24. sz. irodalom az MGYT honlapjáról (www.mgyt.hu) indirectly from Mother Nature, with occasional spectacular letölthetõ és kérésre a szerkesztõség az érdeklõdõknek meg- new discoveries. A less visible, yet significant contribution to pharmacotherapy has been the introduction of new naturalproducts (extracted from various plants or microorganisms)into the treatment of diabetes. Biguanides (metformin, D . R é d e i a n d K . S z e n d r e i : New drugs from nature.
buformin), and aminosugars (acarbose) have not only con- 1. The origin of two antidiabetics, metformin and acarbose.
tributed to the effectiveness and great popularity of oralantidiabetics, but also to our advancing knowledge concern- In spite of the well-known achievements in the manufacture ing the pathological processes underlying non-insulin and medicinal use of entirely synthetic drugs, nature´s con- Szegedi Tudományegyetem Farmakognóziai Intézet, Szeged, Eötvös u. 6. – 6720

Source: http://www2.pharm.u-szeged.hu/phcogweb/Cikkek/Gyogyszereszet_2005-12_Redei-Szendrei-Metformin.pdf