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L e s C e n t r e s R é g i o n a u x d e P h a r m a c o v i g i l a n c e d u G r a n d - E s t v o u s i n f o r m e n t . . . Les Nouveaux Anticoagulants (NAO) (dabigatran, rivaroxaban) ont été développés afin d’obtenir un meilleur rapport bénéfice/risque par rapport aux antivitamines K (AVK) et une utilisation plus aisée (limiter l’importance des variations de l’INR, éviter un suivi biologique). Si dans les essais cliniques, le risque hémorragique est globalement similaire à celui des AVK, après obtention de leur autoristaion de mise sur le marché (AMM) la prise en charge des patients présentant des saignements pose actuellement de réels problèmes en raison de l’expérience clinique encore limitée, de l’impossibilité de mesurer le niveau d’anticoagulation et de l’absence d’antidote spécifique. Les études cliniques ont été menées sans suivi biologique. Lors de la commercialisation, cette absence de suivi biologique est présentée comme un avantage des NAO dans la con- duite thérapeutique anticoagulante. Néanmoins dans la gestion des hémorragies, l’impossibi- lité de disposer d’un test biologique est un énorme inconvénient et pose problème. L’ap-proche pragmatique de la prise en charge de ces saignements est difficile. A suivre… apparait une légère augmentation du risque floxacine (Tavanic®). Dorénavant, pour le cardiovasculaire avec le diclofénac par rap- port aux autres AINS. Une nouvelle évalua- (sinusites aiguës bactériennes, exacerbations tion incluant toutes les données doit être aiguës de bronchite chronique et pneumo- nies communautaires) et cutanées, la lévo- floxacine ne doit être utilisée que lorsque de délivrance, d’utilisation et de sur- Des effets indésirables ont été ajoutés à la drate de méthylphénidate. Le suivi natio- rubrique ‘effets indésirables’ du Résumé des nal de pharmacovigilance et d’addictovigi- Caractéristiques du Produit (RCP) : rupture lance mis en place en 2006 a mis en évidence ligamentaire, coma hypoglycémique, hyper- la survenue d’effets indésirables nécessitant tension intracrânienne bénigne, tachycardie une surveillance particulière (effets cardio- ventriculaire pouvant entraîner un arrêt car- vasculaires, cérébrovasculaires, neuropsy- diaque et les cas fatals d’hépatotoxicité. chiatriques, la croissance et risque de dépen- dance), l’existence d’un mésusage et d’un usage détourné, ainsi que le non-respect lix® (Laboratoires Pfizer). Ce retrait fait fréquent des règles de prescription et de suite à un mésusage important lié à un non- respect de ses indications (prescription hors AMM dans le cadre d’hypertension arté- Nouveaux cas graves d’hépatotoxicité rielle), entraînant un risque d’hyperkaliémie sévère. L’arrêt de commercialisation sera (Valdoxan®). Plusieurs cas graves ont été rapportés depuis la commercialisation du produit, dont 6 cas d’insuffisance hépatique. L’ANSM rappelle l’importance d’une surveil- données récemment publiées a été réalisée par l’European Medicines Agency (EMA). Il Prise en charge des rhinites non infectieuses La rhinite chronique est une pathologie tabolite actif de l’hydroxyzine, qui a un re- fréquente dans la population générale et sa cul satisfaisant chez la femme enceinte (4). fréquence augmente pendant la grossesse Une étude d’utilisation rassurante publiée (environ 30% des femmes enceintes) (1). La en 1997 n’a pas été remise en question à ce prise en charge classique comporte les la- vages de nez, l’administration d’antihistami- La loratadine avait été associée à un risque niques H , de cromoglicate de sodium ou d’hypospadias, non confirmé au terme de corticoïdes par voie nasale, et le recours d’études multiples. De ce fait elle a été bien aux décongestionnants (par voie nasale ou évaluée et les informations sont à ce jour rassurantes, de même que pour son méta- certains produits seront à privilégier : D’autres traitements sont à éviter : Lavage de nez : il est préconisé comme Décongestionnants par voie orale : en raison traitement de première intention des de leur puissant effet vasoconstricteur, tous rhinites aiguës ou chroniques (2). Une sont déconseillés tout au long de la gros- étude randomisée (vs absence de traite- sesse, qu’ils soient seuls ou associés. Ils ment) chez la femme enceinte a montré sont suspectés d’être tératogènes en cas l’efficacité des lavages effectués avec une d’utilisation au premier trimestre, avec un solution saline hypertonique, objectivée par risque accru de malformations cardiovascu- diminution de la consommation d’antihista- laires et d’agénésie des membres (4). Leur miniques et amélioration de la respiration prescription n’est justifiable, ni pendant la grossesse, ni pendant l’allaitement (4). lanceurs de l’alerte, mais pas dans les autres pays. Cromoglicate de sodium (voie nasale) : avec un Décongestionnants par voie nasale : le passage recul de 30 ans, aucun argument en faveur systémique des vasoconstricteurs adminis- d’une foetotoxicité ou d’une tératogénicité trés par voie nasale n’est pas négligeable et n'est mis en évidence. Son efficacité reste ne doit pas être banalisé en cours de gros- modeste mais il permet d’éviter la prise sesse (2). Dans certains cas, l’éphédrine d’antihistaminiques H lors d’une rhinite et la phényléphrine peuvent être utili- modérée. Il est volontiers utilisé en com- sées, en respectant soigneusement les po- plément de la cétirizine ou des corticoïdes sologies et une durée courte de traite- inhalés lors de rhinites sévères (4). Corticoïdes par voie nasale : s’ils ne sont pas (1) Vlastarakos PV et al. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2008; toujours utilisés en première intention, (2) http://www.lecrat.org/ compte tenu de leur absorption systémique (3) Garavello W et al. Int Arch Allergy Immunol. 2010; (1, 4), l’utilisation du budésonide est la 151:137 (4) Demoly P et al. Drugs 2003; 63:1813-20.0 plus documentée et les données sont rassu- (5) Jonville Bera AP et Vial T. Médicaments et grossesse. rantes (5). Dans une cohorte danoise de Elsevier, Masson, 2012. (6) Hviid A et al. CMAJ. 2011; 183:796-804. 832 636 naissances, comprenant 11245 (7) Kar S et al. J Pharmacol Pharmacother 2012; 3:105-8. expositions au budésonide pendant le pre- Einarson A et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78:183 mier trimestre de grossesse, il n’a pas été mis en évidence d’augmentation du risque Antihistaminiques H (AH ) par voie orale : certains AH de deuxième génération, non sédatifs, sont utilisables quel que soit le terme de la grossesse, bien qu’aucun ne soit classé en catégorie A (cf tableau en tion (2, 7). La cétirizine, peu sédative et animales rassurantes. Elle n’est que faible- ment métabolisée et se trouve être le mé- E c h o s d e P h a r m a c o v i g i l a n c e N ° 2 Revue de littérature rapide et non exhaustive sur 2 idées reçues concernant la vaccination 1 - En 1998, le Dr Wakefield, dans le Lancet 2 - Concernant le thiomersal, l’AFSSAPS, décrivait, au Royaume-Uni, 12 cas d'enfants l’EMA et l’Organisation Mondiale de la San- atteints d'autisme après avoir été vaccinés té ont évalué, à plusieurs reprises, la ques- par le vaccin anti-rougeoleux, anti-oreillons tion de ces effets indésirables neurolo- et anti-rubéoleux (1). A cette époque, giques sur 10 ans. En 2007, l'EMA a souligné l'information a été reprise dans les médias (comme elle l’avait déjà fait en 2004) que en précisant qu'un lien était possible entre les résultats des études épidémiologiques autisme et vaccination. Quelques années et ne montraient pas d’association entre la de nombreuses publications plus tard, ce vaccination avec des vaccins contenant du lien a été largement remis en question (2). thiomersal et la survenue de troubles neu- Les différents auteurs ont conclu en l'ab- sence de preuve. En 2010, une instance dis- troubles du langage (5). L’EMA a également ciplinaire du "General Medical Council" bri- souligné que vis-à-vis de la population géné- tannique (Equivalent de l'Ordre des Méde- rale, y compris des enfants, le bénéfice de cins) précisait que les travaux du chercheur l’utilisation des vaccins contenant du thio- n'étaient pas éthiques. Le rapport mention- mersal reste très largement supérieur au nait que les dossiers médicaux hospitaliers risque non démontré, associé aux très des enfants atteints ne contenaient pas les faibles doses de thiomersal présentes dans éléments de preuve nécessaires et que les les vaccins. D’un point de vue toxicolo- dossiers hospitaliers différaient de l'article gique, les vaccins contiennent des doses publié. Un article du British Medical Journal minimes de thiomersal, entre 0,003% et révèle en 2011 les erreurs et incohérences 0,01%, soit au maximum 25-50 µg/dose. A de l'article du Dr Wakefield (3,4). Cet ar- ces doses, et dans les conditions utilisées ticle a été supprimé des archives du Lancet. actuellement, tout risque de toxicité est a En 2002, suite aux informations publiées dans la presse sur la vaccination antirougeo- (1) Wakefield AJ, Murch SH, Anthony A, Linnell J, Casson DM, leuse au Royaume-Uni, l’Agence Française Malik M, et al. Ileal-lymphoid-nodular hyperplasia, non-specific colitis, and pervasive developmental disorder in children. de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé Lancet. 1998 Feb 28;351(9103):637-41. (AFSSAPS) précisait différents rappels et (2) Hornig M, Briese T, Buie T, Bauman ML, Lauwers G, Siemetzki U, et al. Lack of association between measles virus informations. "En 1998, au Royaume-Uni, un vaccine and autism with enteropathy: a case-control study. rapport suggérait l’hypothèse selon laquelle PloS one. 2008;3(9):e3140. l’administration du vaccin contre la rou- (3) Maisonneuve H, Floret D. [Wakefield's affair: 12 years of uncertainty whereas no link between autism and MMR vaccine geole, les oreillons et la rubéole aux jeunes has been proved]. Presse medicale. 2012 Sep;41(9 Pt 1):827- enfants pourrait favoriser l’apparition d’une 34. "Affaire Wakefield : 12 ans d'errance car aucun lien entre autisme et vaccination ROR n'a été montré". maladie inflammatoire de l'intestin et des cas (4) Godlee F, Smith J, Marcovitch H. Wakefield's article linking d’autisme. Depuis cette publication, les MMR vaccine and autism was fraudulent. BMJ. 2011;342:c7452. (5) Offit PA. Thimerosal and vaccines--a cautionary tale. N. études conduites dans plusieurs pays n’ont Engl J. Med. 2007 Sep 27;357(13):1278-9. pas mis en évidence un lien entre la vaccina- (6) Immunization safety review: vaccines and autism.: Immun- tion et l’apparition d’autisme. En France, ization Safety Review Committee; 2004. Available from: http:// aucun signal de pharmacovigilance de cette 26/08/10) nature n’a été identifié à ce jour. Une nou- velle étude britannique, qui doit être publiée Le CRPV de Champagne-Ardenne prochainement, met en évidence la présence de virus de la rougeole dans des prélève-ments intestinaux chez des enfants souffrant de troubles du développement et de mala- dies de l’intestin. Les premières analyses des - Actuellement, le profil de sécurité
l’origine vaccinale du virus retrouvé, ni une d’emploi des vaccins contre la rou-
relation de causalité entre le virus de la rou- geole n’est pas remis en cause
geole (d’origine vaccinale ou non) et la sur- venue d’autisme. En l’état des connaissances - Les vaccins contiennent des doses
actuelles, ces données ne remettent pas en minimes de thiomersal d’où un risque
cause le profil de sécurité d’emploi des vac- de toxicité à priori exclu.
E c h o s d e P h a r m a c o v i g i l a n c e N ° 2 Vous nous avez rapporté… Hypolipémiants, restez vigilants ! Une patiente de 68 ans est adressée aux urgences en La survenue d’effets indésirables musculaires (myalgies, août 2012 pour lombalgie invalidante avec trouble de la rhabdomyolyse) est mentionnée dans le RCP des fi- marche évoluant depuis une semaine. Dans ses antécé- brates et des statines, ce risque musculaire est dose- - une hypertension artérielle traitée par association D’après les recommandations de la Haute Autorité de d'amlodipine et olmésartan (Sevikar®) et furosémide, Santé (1), les associations d’hypolipémiants peuvent être - une hypercholestérolémie traitée par simvastatine (40 envisagées (une statine et un autre hypolipémiant tel mg/jour) et ézétimibe/simvastatine (Inégy® 10 mg/40 qu’ézétimibe, fibrate, colestyramine) chez les patients à mg/jour) depuis mars 2011 avec l’introduction de gem- haut risque cardiovasculaire en deuxième intention. Ce- fibrozil (Lipur® 450 mg x2/jour) en mars 2012. pendant l’ANSM (2) met en garde sur la dangerosité de l’association entre statine et fibrate en raison d’une inte- A l’entrée, l’examen de la patiente retrouve un déficit raction à la fois pharmacodynamique par addition de la moteur proximal des membres supérieurs et inférieurs. toxicité musculaire et pharmacocinétique avec augmen- Le bilan biologique met en évidence un syndrome inflam- tation des concentrations de simvastatine (3). Dans ce matoire (CRP à 47.3 mg/L), des CPK à 36 700 UI/L, une cas une surveillance accrue des CPK doit être envisagée fonction rénale normale et les sérologies virales (VHB, en particulier chez les personnes âgées. Le risque de survenue d’effets indésirables musculaires doit être ex- Devant la valeur élevée des CPK, un bilan auto-immun, une IRM musculaire des cuisses et une EMG sont réali- La vigilance est le mot d’ordre lors de la prescription de sés dans le but d’éliminer une polymyosite. Un scanner ces différentes molécules et le respect du bon usage ne médullaire confirme la présence d’une hernie discale doit pas être sacrifié au nom de certains objectifs biolo- sans conflit médullaire. Le reste du bilan est sans particu- giques de baisse des chiffres du cholestérol !!! Le diagnostic d’une rhabdomyolyse aigüe 'iatrogène' mé- L’évolution est spontanément favorable à l’arrêt du trai- (1) HAS, Juillet 2010. Efficacité et efficience des hypolipémiants : une analyse centrée sur les statines tement malgré une élévation du taux des CPK à 68 000 (2) ANSM, 03/06/2008 : Traitement par statines et risque musculaire (3) Backman J, Kyrklund C, Kivisto K, Wang J, Neuvonen P. Plasma concentra- La patiente quitte l’hôpital avec un retour à domicile tions of active simvastatine acid are increased by gemfibrozil. Clin Pharmacol Ther 2000; 68:122-9. Le Centre de Pharmacovigilance de votre région : Pour nous contacter en fonction de votre région répond à vos questions sur le médica- ment (prescription, interaction, effet indé- sirable, population à risque, grossesse, allai-tement.), recueille et expertise les suspicions d’ef- fax : 03-80-29-37-23 pharmacovigilance@chu-dijon.fr Nous vous rappelons que tout effet indési- rable grave (entraînant ou prolongeant une hospitalisation, mettant en jeu la vie du patient, entraînant une incapacité ou des séquelles, entraî- nant le décès, entraînant une malformation con- génitale) doit être notifié au Centre Régional de E c h o s d e P h a r m a c o v i g i l a n c e N ° 2 Classification de la FDA des risques tératogènes pour le foetus Des études adéquates et bien contrôlées chez les femmes enceintes n’ont pas réussi à démontrer de risque pour le fœtus au premier trimestre de la grossesse. Les études chez l’animal n’ont pas montré de risque pour le fœtus et il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Cétirizine, cromoglycate de sodium, loratadine. Les études chez l’animal ont montré des effets indésirables et il n’y a pas d’études adéquates et bien contrôlées chez la femme. L’utilisation est possible si le bénéfice potentiel est supérieur au risque. Desloratadine, fexofénadine, phényléphrine, pseudoéphédrine, bu-désonide. Le risque pour le foetus est établi, mais le bénéfice du médicament peut être supé-rieur à ce risque si la maladie est sévère ou met en jeu le pronostic vital. Les études chez l'animal ou la femme ont montré des anomalies foetales : médica-ment contre-indiqué.

Source: https://www.pharmacovigilance-champagneardenne.fr/wp-pharmv/uploads/2013/09/bulletin_interregionEst2.pdf