Lavori originali SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE: NUOVI ORIZZONTI DIAGNOSTICI MEDIANTE L’UTILIZZO DI RADIOTRACCIANTI AD ESCREZIONE TUBULARE IN NEFRO-UROLOGIA A. FRATERNALI, A. FILICE, D. SERAFINI, A. VERSARI, D. PROSPERI, D. SALVO U. O. Medicina Nucleare - Azienda Ospedaliera Arcispedale S. Maria Nuova - Reggio EmiliaRIASSUNTO ABSTRACT
Differenti radiotraccianti sono attualmente disponibili per
Many radiotracers are available for kidney studies. They
lo studio morfo-funzionale dei reni tramite scintigrafia.
are classified into glomerular tracers (DTPA) and tubular
Essi sono classificati come traccianti glomerulari (DTPA)
tracers (OIH, MAG3). Tubular tracers have a higher
e traccianti tubulari (OIH, MAG3). I radiotraccianti a
extraction rate. This could be used to estimate the
secrezione tubulare presentano un elevato coefficiente
effective renal plasma flow, or to determine relative
di estrazione. Possono pertanto essere impiegati per la
function when renal function is low, or to study the urine
stima del flusso plasmatico renale effettivo, per la
flow in the urinary tract. The obstructive uropathy refers
valutazione della funzione renale separata nei casi di
to the condition of obstruction to urine flow from the
insufficienza renale oppure per studiare la fase di deflusso
kidney to the bladder: the nuclear medicine techniques
urinario nell’apparato pielo-ureterale. L’uropatia
have unquestioned role in the diagnosis, management and
ostruttiva è una condizione caratterizzata da ostacolo al
follow-up in the urinary tract obstruction diseases.
deflusso dell’urina dai reni alla vescica: le tecniche di
Finally, ACEI renography is highly accurate in patients
medicina nucleare svolgono un indiscusso ruolo nella
with suspected renovascular hypertension. In this patient
diagnosi, nel “management terapeutico” e nel follow-up
population sensitivity and specificity exceed 90%;
della patologia ostruttiva pielo-ureterale. Infine, la
angiography as an initial approach is not cost effective.
scintigrafia con ACE-Inibitore (ACEI) rappresenta unaindagine con elevata accuratezza diagnostica in pazienti
Key words: Kidney, Radionuclide Imaging, Ureteral
con sospetta ipertensione reno-vascolare. In questi
Obstruction, Renovascular Hypertension, Diagnosis.
pazienti la sensibilità e la specificità dell’indaginesuperano il 90%; l’esame angiografico eseguito comeapproccio diagnostico iniziale non è conveniente. INTRODUZIONE Parole chiave: rene, immagini con radionuclidi, ostruzione ureterale,
La scintigrafia renale sequenziale rappresenta
ipertensione nefrovascolare, diagnosi.
un’indagine nota da più di 20 anni ma solo recentementerivalutata grazie all’introduzione ed alla disponibilità sulmercato di nuovi radiotraccianti (es. MAG3: Mercato-
Acetil-Tri-Glicina). L’indagine sfrutta la caratteristica
FUNZIONE RENALE E RADIOFARMACI
propria di alcuni radiofarmaci di venir captati ed eliminatidall’emuntorio renale in modo proporzionale alla
Il tracciante glomerulare ideale è rappresentato da una
funzionalità e permette pertanto di valutare alcuni aspetti
molecola sufficientemente piccola da essere liberamente
della funzione renale stessa: consente infatti di fornire
filtrata a livello glomerulare, non legata alle proteine
dati semiquantitativi sulla capacità di clearance renale
plasmatiche e che non venga secreta né riassorbita a livello
separata tramite la stima della velocità di allontanamento
tubulare. La molecola di riferimento è rappresentata dalla
plasmatico del radiocomposto (valutazione semi-
Inulina. Il 99mTc-DTPA (Ac.Dietilen-Triamino-
quantitativa del filtrato glomerulare renale - GFR - o del
Pentacetico) fu introdotto sul mercato per la valutazione
flusso plasmatico renale effettivo - ERPF -). E’ inoltre in
del filtrato glomerulare intorno agli anni ’70 e viene
grado di fornire elementi funzionali (prevalentemente
ancora a volte tuttora impiegato (5). Esso tuttavia non
qualitativi) riguardanti la fase escretrice pielo-ureterale,
rappresenta un tracciante perfetto. I principali limiti sono
monitorando la fase di scomparsa dell’attività dai reni.
rappresentati dal fatto che, dopo la somministrazione e.v.,
Le stime di clearance renale si basano sulla misura della
esso si fissa alle proteine plasmatiche (fino al 10% della
modalità di captazione del radiotracciante [dR(t)/d(t)] o
quota somministrata) determinando un piccolo margine
sull’entità di captazione parenchimale renale [R(t)] prima
di errore nel calcolo del GFR rispetto ai valori di
che avvenga la fase di eliminazione (calcolo entro un
riferimento misurati utilizzando l’Inulina; inoltre presenta
tempuscolo “t” sufficientemente piccolo da poter
uno scarso coefficiente di estrazione renale (15-20% ad
considerare il rene come un unico compartimento in
ogni passaggio): tale dato lo rende scarsamente
accumulo). Sebbene sufficienti informazioni sulla
maneggevole in tutte le condizioni di insufficienza renale.
funzionalità renale totale e separata siano ottenibili
Al di là di tali svantaggi la molecola ha vissuto un periodo
dall’osservazione visiva dello studio dinamico (su monitor
di grande successo per la sua facilità di preparazione in
o sull’iconografia allegata al referto medico-nucleare),
camera calda e, soprattutto, per il basso costo. Sono
nonché da alcuni valori semiquantitativi ottenibili tramite
elaborazione dell’esame (es. valore di Tmax, tempo di
120 ml/min ed un tempo di transito intraparenchimale
massimo accumulo parenchimale; contributo funzionale
del radiocomposto di 3+0,5 minuti (3,5,6).
renale differenziale espresso in termini percentuali),
Per quanto concerne i traccianti tubulari, allo stato attuale,
importanti dati clinico-funzionali possono essere dedotti
non esiste una molecola in grado di studiare la fase del
anche dalla valutazione semi-quantitativa del valore del
riassorbimento tubulare mentre è possibile valutare e
GFR e dell’ ERPF espressi in ml/min. Tali valori
“quantificare” la fase secretoria. La molecola di
rappresentano tuttavia una lieve sottostima rispetto ai reali
riferimento per la valutazione dell’ERPF, come noto, è
valori fisiologici in relazione alle differenze cinetico-
l’Acido Para-Amino-Ippurico (PAI), molecola ad
biologiche esistenti tra i traccianti medico-nucleari (DTPA
elevatissimo coefficiente di estrazione renale (90% ad ogni
per la valutazione del GFR e MAG3 per la valutazione
passaggio). Per consentire una misura discretamente
del flusso plasmatico renale effettivo) rispetto ad Inulina
accurata del flusso plasmatico renale efficace (ERPF), un
ed Acido Para-Amino-Ippurico. Tali differenze possono
radiofarmaco ideale deve: essere eliminato esclusivamente
essere comunque superate se i dati funzionali semi-
dai reni, non essere metabolizzato, non abbandonare il
quantitativi forniti dall’esame scintigrafico vengono
compartimento intravascolare prima di transitare
confrontati con valori di normalità relativi presi come
attraverso il rene in modo che il volume di distribuzione
riferimento (1-3). Come in parte già accennato sono oggi
risulti uguale al volume plasmatico (il legame con le
disponibili diversi radiocomposti impiegabili per
proteine plasmatiche riduce pertanto il volume di
l’esecuzione di una scintigrafia renale: in particolare si
distribuzione extravascolare della molecola).
distinguono radiotraccianti glomerulari e radiotraccianti
La prima molecola in grado di tracciare l’attività secretoria
tubulari. La scelta dell’uno o dell’altra classe è legata per
tubulare fu l’Orto-Iodio-Ippurato (OIH) marcato con 123I
lo più a generici criteri di opportunità, e a differenze di
o 131I che, per caratteristiche biocinetiche, meglio si
costo, tranne in casi specifici in cui è assolutamente
approssima a quelle del PAI (l’OIH ha una estrazione
preferibile l’impiego dei secondi (studi nel rene
dell’80%). Tuttavia problemi di alto costo e di difficile
trapiantato, nelle IRC di grado medio o severo ed in campo
approvvigionamento (lo 123I viene prodotto tramite
reattore nucleare e non è quindi prontamente disponibile
circa 200 ml/min; di ERPF totale di circa 350 ml/min ed
nei Centri di Medicina Nucleare; ha un’emivita breve che
un tempo di picco intra-parenchimale di 2+0,5 minuti (8).
rende inoltre critico l’approvvigionamento) nonché limiti
La “grande fortuna” incontrata dal MAG3, che ne ha
radioprotezionistici (elevata emissione dello 131I) rendono
consentito una rapida diffusione in quasi tutti i centri di
l’OIH ormai obsoleto. Sul mercato europeo, dal 1990
Medicina Nucleare, risiede nel fatto di possedere un’
circa, è disponibile la Mercaoto-Acetil-Triglicina (MAG3)
elevata frazione di estrazione ad ogni passaggio dal rene;
complessabile con Tecnezio. Il MAG3 è un ottimo
ciò si traduce, scintigraficamente, nella possibilità di
radiotracciante: presenta un coefficiente di estrazione
ottenere un miglior rapporto “segnale (proprio del target)
plasmatico del 55-60% (3 volte superiore a quello del
/ rumore (background)” (9). Per tale ragione si possono
DTPA!); ha un elevato grado di legame con le proteine
ottenere dati funzionali particolarmente attendibili anche
plasmatiche (superiore all’80%); ha una eliminazione
in pazienti con insufficienza renale di grado moderato o
quasi esclusivamente renale tramite selettiva secrezione
severo (al contrario, l’utilizzo del DTPA risulta
tubulare attiva (a livello del tubulo contorto distale)
assolutamente sconsigliato quando il GFR scende sotto
un valore di 30 ml/min e relativamente sconsigliato per
Sono ritenuti normali valori di Clearance del MAG3 di
valori di GFR compresi tra 30 ml/min e 50 ml/min). Inoltrel’elevato “uptake parenchimale” del radiotraccianteassociato al ridotto “rumore del fondo” consentono undettaglio morfologico del parenchima renale nonottenibile con il DTPA (7,10,11). MODALITA’ DI ESECUZIONE
La scintigrafia renale sequenziale eseguita in condizionidi base non richiede una particolare preparazione delpaziente, salvo una buona idratazione (500 cc 30 minutiprima dell’esame), mentre non è necessario il digiuno. Nessun radiotracciante, a differenza dei mezzi di contrastodi impiego radiologico, influisce sulla funzionalità renalee non sono noti rischi di reazioni allergiche. Inoltre lanon invasività e la bassa dose di irradiazione rendono
Figura 1: Vie di eliminazione dall’emuntorio renale dei radiofarmaci impiegati in scintigrafia.
l’indagine ripetibile, qualora necessario, anche entro brevi
TABELLA 1 - Principali caratteristiche biocinetiche delle molecole impiegate nello studio scintigrafico di fun- zionalità renale Frazione di Coefficiente Radiofarmaco Secrezione tubulare Legame proteico filtrazione estrazione TABELLA 2 - Dosi di radiazioni assorbite da un paziente del peso di 70 kg Dose efficace Parete vescica Radiofarmaco Reni mGy/MBq - ICRP 53. Radiation doses to patients from radiopharmaceuticals, 1988. - Johansson L. et al. Effective dose from radiopharmaceuticals. Eur J. Nucl. Med. 19: 933-938, 1992. - Eshima D. Et al. Technetium-99m (99mTc) Mercaptoacetyltriglycine. Update on the new 99mTc renal tubular function agent. Semin Nucl. Med. 22:61-73, 1992.
periodi di tempo (vedi tabella 2 riguardo alla dose
Esistono due varianti metodologiche rispetto alla
assorbita da un paziente del peso di 70Kg).
Al paziente, posto in clinostatismo con la gamma camera
- la scintigrafia renale sequenziale con stimolo diuretico,
(rilevatore di raggi gamma) posizionata dorsalmente,
impiegata nello studio delle uropatie ostruttive;
viene iniettato per via endovenosa (preferenzialmente
- la scintigrafia renale sequenziale dopo
vena cubitale) un “bolo” rapido ed impulsivo di un piccolo
somministrazione di ACE-inibitore, impiegata nello
volume di radiofarmaco. Contemporaneamente inizia
studio dell’ipertensione nefrovascolare.
l’acquisizione delle immagini sequenziali. Nella primafase (acquisizione nel primo minuto) si documentadinamicamente la “fase angiografica” di primo passaggio
LA SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE
del tracciante attraverso i reni. Nella seconda fase
CON STIMOLO DIURETICO
(acquisizioni successive al primo minuto e protratte finoal 20° minuto) si esplorano la fase di captazione
La scintigrafia renale sequenziale con stimolo diuretico
parenchimale (espressione della capacità estrattiva renale)
utilizza la furosemide che agisce principalmente sulla
e di escrezione renale del radiocomposto.
branca ascendente dell’ansa di Henle, bloccando il
Tramite delimitazione di regioni di interesse (ROI) e
riassorbimento attivo di sodio e cloro, e sul tubulo contorto
mediante l’elaborazione delle immagini digitali risulta
prossimale, riducendo il riassorbimento di acqua. L’azione
possibile rappresentare graficamente l’andamento della
della furosemide causa un imponente aumento del volume
radioattività nel tempo all’interno delle strutture
di urina prodotta. Al termine di una scintigrafia renale
anatomiche che l’operatore ha identificato con
sequenziale basale viene somministrata la furosemide: il
conseguente generazione dei radionefrogrammi (curve
presupposto su cui si basa il test diuretico è che, in un
attività/tempo, vedi figura 2). Questi sono caratterizzati
sistema ostruito, il deflusso urinario permane
compromesso anche se viene incrementata al massimo la
- un picco vascolare iniziale, stretto e rapido (fase
“vis a tergo” con un forte stimolo alla diuresi. Al contrario,
il diuretico provoca un’accelerazione del deflusso, con
- un secondo picco, più largo e più lento, espressione
rapido svuotamento delle vie escretrici, quando la lenta
della funzione glomerulare o tubulare a seconda del
eliminazione dell’urina è dovuta a semplice stasi di natura
funzionale. Le principali indicazioni all’esecuzione della
- una terza fase che rispecchia il deflusso pielo-ureterale
scintigrafia con diuretico sono la sospetta displasia del
giunto pielo-ureterale ed il megauretere primitivo in
che una stenosi di un’arteria renale non è necessariamentecausa di ipertensione nefrovascolare: infatti è repertocomune anche in persone anziane non ipertese e vieneriscontrata in molte persone ipertese, senza esserne lacausa. In caso di riduzione della perfusione renale, esisteun meccanismo omeostatico teso a mantenere adeguatala filtrazione glomerulare: le cellule dell’apparatojuxtaglomerulare, situato nella parete dell’arteriolaafferente immediatamente prima del glomerulo,rispondono all’ipoperfusione con la produzione di renina,
Figura 2: Andamento caratteristico del radionefrogramma nel sog- getto normale; spiegazione nel testo.
dell’angiotensinogeno prodotto dal fegato in angiotensina. L’angiotensina I, a sua volta, viene convertita ad
previsione di eventuale trattamento chirurgico di pielo-
angiotensina II da parte dell’enzima di conversione
ureteroplastica. Tuttavia in tutte le situazioni in cui esiste
dell’angiotensina (ACE) che si trova principalmente nei
una ostruzione cronica delle vie escretici lo studio può
polmoni. L’angiotensina II, che è il piu potente
fornire importanti informazioni funzionali (vedi tabella
vasocostrittore conosciuto, provoca la costrizione
TABELLA 3 - Principali cause di ostruzione cronica delle vie escretrici. SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE CON ACE-INIBITORE
La scintigrafia renale sequenziale con ACE-Inibitore
prevede la somministrazione di 25-50 mg di captopril per
bocca 60 minuti prima dell’esecuzione della renografia.
Lo studio diagnostico inizia con la scintigrafia in corsodi stimolo farmacologico seguita, ad almeno due giorni
di distanza, dalla scintigrafia in condizioni basali.
L’ipertensione nefrovascolare è generata
dall’ipoperfusione renale e conseguente attivazione del
sistema renina-angiotensina. La causa più frequente é unastenosi dell’arteria renale. E’ opportuno però ricordare
Compressioni estrinseche (tumori intestinali e pelvici)
Figura 3: Andamento della curva radionefrografica nel soggetto con idronefrosi o con megauretere documentati all’ecografia. Nella prima immagine il sistema non è ostruito (stasi funzionale) con pronta ed efficace risposta escretrice; nel secondo caso si verifica un progressivo accumulo del radiocomposto a livello delle vie escretrici (ostruzione organica); in alcuni casi la curva radionefrografica presenta un comportamento intermedio con risposta solo parziale (casi dubbi). In questi ultimi (circa il 15% del totale) è possibile risolvere nella metà dei casi il dubbio ripetendo l’indagine ma somministrando il diuretico circa 15 minuti prima della scintigrafia renale.
dell’arteriola efferente con conseguente aumento della
quella in condizioni basali si osserva riduzione della
pressione di filtrazione glomerulare. L’iperincrezione di
funzionalità di un rene con comparsa o accentuazione di
renina provoca, però, anche un incremento dei valori
una asimmetria tra i valori di funzionalità renale relativa
pressori sistemici dovuto principalmente all’azione diretta
dell’angiotensina II sui vasi e alla stimolazione che questa
determina alla produzione di aldosterone e catecolamine.
● Utilizzando come radiofarmaco il 99mTc-DTPA, ad
Un farmaco ACE-inibitore è in grado di bloccare questo
esclusiva filtrazione glomerulare, dopo somministrazione
meccanismo compensatorio, impedendo la formazione
dell’ACE-inibitore si osserva una riduzione della
dell’angiotensina II e provocando, di conseguenza, una
captazione del rene stenotico e la curva renografica mostra
contestuale, brusca riduzione della velocità di filtrazione
una riduzione dell’ampiezza, fino al quadro di curva piatta
glomerulare del rene affetto (vedi figura 4).
da rene insufficiente (19,20) (vedi figura 5).
Durante la scintigrafia con ACE-inibitore il meccanismo
● Nel caso si utilizzi il 99mTc-MAG3, che viene eliminato
compensatorio è bloccato, con conseguente calo della
prevalentemente per escrezione tubulare, il quadro
filtrazione glomerulare del rene affetto da stenosi
scintigrafico è differente. Infatti, poichè la funzione
dell’arteria, mentre non cambia significativamente la
tubulare non viene molto compromessa, se non in
funzionalità del rene controlaterale (vedi figura 5).
presenza di importante ipoperfusione, la riduzione della
Confrontando l’indagine in presenza di ACE-inibitore con
pressione di filtrazione glomerulare dopo ACE-inibitoreviene evidenziata attraverso una riduzione del “washout”del radiofarmaco dai tubuli. E’, quindi, possibile che sievidenzi un’iniziale riduzione della captazione del reneaffetto, ma si osserva invariabilmente un prolungamentodella fase di escrezione (“trapping intraparenchimale”). Le curve renografiche (vedi figura 6) mostrano unallungamento del tempo di massima ampiezza o appaionoin continuo progressivo accumulo, senza mostrare fasedi escrezione. Quest’ultimo sembra essere il radiofarmacopiù promettente per lo studio dell’ipertensionenefrovascolare perchè, grazie alla sua più elevata frazione
Figura 4: Eziopatogenesi dell’ipertensione da stenosi dell’arteria renale (o di un suo ramo intraparenchimale); descrizione detta-
di estrazione, fornisce dati meglio interpretabili, anche
gliata nel testo.
in soggetti iperazotemici. L’accuratezza del test risulta
Figura 5: Stenosi dell’arteria renale destra con utilizzo di un tracciante glomerulare. Nello studio in corso di ACE-Inibizione (B) il rene destro appare ipofunzionale con curva radionefrografica. TABELLA 4 - Parametri di valutazione della “perfor-
molto elevata nei casi di stenosi monolaterale e un po’
mance” della scintigrafia renale con MAG3 ed ACE-
più bassa nei casi di stenosi bilaterale (8,17,21,22). Inibitore (20, 21)
Le principali cause di falsa positività sono rappresentateda marcata dilatazione del sistema escretore,
SENSIBILITA’
disidratazione, severa ipotensione, replezione vescicale
90-94% (percentuale di risposte positive in una popolazione
all’inizio dell’esame, insufficienza renale terminale. False
composta da soli pazienti affetti da malattia)
negatività possono verificarsi solo in rapporto adattivazione del sistema renina-angiotensina per circoscritta
SPECIFICITA’
patologia ostruttiva a livello delle arterie interlobulari. Per
tali ragioni, in una popolazione di ipertesi ben selezionata,
(percentuale di risposte negative in una popolazione di
la scintigrafia renale con ACE-Inibitore test garantisce
valori di sensibilità e specificità molto elevati. Tali valorisono riportati nella tabella 4 (11,21-24). Considerato che
ACCURATEZZA 92-94%
la scintigrafia renale rappresenta un esame diagnostico
(percentuale globale delle risposte corrette - positive o
ottimamente tollerato dal paziente (assenza di rischi
negative ottenute in tutti i pazienti esaminati)
allergici o di reazioni farmacologiche indesiderate, assenteinvasività, irradiazione marcatamente inferiore rispetto
VALORE PREDITTIVO POSITIVO
alle tecniche arterio-angiografiche), essa si pone, integrata
con l’ecografia, come esame di prima istanza nella
(attendibilità del risultato positivo in una determinata
diagnosi dei pazienti affetti da ipertensione
nefrovascolare. Tuttavia, la pur ridotta percentuale di falsa
VALORE PREDITTIVO NEGATIVO
positività provocherebbe una netta riduzione
dell’accuratezza diagnostica se il test venisse eseguito di
(attendibilità del risultato negativo in una determinata
routine in tutti gli ipertesi (data la bassa prevalenza di
patologia). Risulta pertanto necessaria un’accurataselezione dei pazienti da sottoporre all’indagine, secondoi seguenti parametri clinici:
● recente insorgenza di ipertensione in individui giovani
● ipertensione con valori pressori diastolici superiori a
● anamnesi positiva per patologia vascolare occlusiva in
● ipertensione con incremento della creatinina, nella
quale non si sospettino altre cause di insufficienzarenale;
● comparsa o peggioramento di insufficienza renale in
seguito all’uso di farmaci ACE-Inibitori. PRINCIPALI INDICAZIONI Figura 6: Curve radionefrografiche con MAG3 dopo stimolo con ACE-inibitore: l’andamento delle curve 2 e 3 evidenzia la possibili-
Le principali indicazioni all’utilizzo della scintigrafia
tà di un’attivazione del sistema renina-angiotensina intrarenale (probabilità intermedia e probabilità elevata rispettivamente). Il radiotracciante viene allontanato dal parenchima renale con diffi- 1) valutazione della funzionalita’ renale separata coltà (intrappolamento intratubulare da “riduzione della vis a ter-
(studio basale): calcolo del GFR (con DTPA) o
go”). In questi casi è necessario un successivo studio scintigrafico in condizioni basali per confermare la presenza di una eventuale
dell’ERPF (con MAG3) nella diagnosi e nel follow-
stenosi arteriosa. 2) diagnosi di ipertensione nefro-vascolare (studio con radionuclides in nephrourology. Sem Nucl Med. 3) follow-up del paziente sottoposto a
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9) valutazione dei pazienti posti in terapia con ace- inibitori, per escludere che la stessa, in presenza di
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una eventuale stenosi monolaterale dell’arteria renale,
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Jeff Liker, Toyota Way, Sven Jirby 2005-11-29 Jeffrey Liker om THE TOYOTA WAY Jeffrey Liker är professor i industriell teknik vid University of Michigan, Ann Arbor. Han har studerat Toyotas produktionssystem i 20 år och publicerade år 2004 en best-seller: The Toyota Way. I denna beskriver han 14 principer som ligger till grund för Toyotas produktionsfilosofi, The Toyota Way. Den 14 nove
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