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21565 a. fraternali et_al

Lavori originali
SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE:
NUOVI ORIZZONTI DIAGNOSTICI
MEDIANTE L’UTILIZZO DI RADIOTRACCIANTI
AD ESCREZIONE TUBULARE IN NEFRO-UROLOGIA
A. FRATERNALI, A. FILICE, D. SERAFINI, A. VERSARI, D. PROSPERI, D. SALVO
U. O. Medicina Nucleare - Azienda Ospedaliera Arcispedale S. Maria Nuova - Reggio Emilia RIASSUNTO
ABSTRACT
Differenti radiotraccianti sono attualmente disponibili per Many radiotracers are available for kidney studies. They lo studio morfo-funzionale dei reni tramite scintigrafia.
are classified into glomerular tracers (DTPA) and tubular Essi sono classificati come traccianti glomerulari (DTPA) tracers (OIH, MAG3). Tubular tracers have a higher e traccianti tubulari (OIH, MAG3). I radiotraccianti a extraction rate. This could be used to estimate the secrezione tubulare presentano un elevato coefficiente effective renal plasma flow, or to determine relative di estrazione. Possono pertanto essere impiegati per la function when renal function is low, or to study the urine stima del flusso plasmatico renale effettivo, per la flow in the urinary tract. The obstructive uropathy refers valutazione della funzione renale separata nei casi di to the condition of obstruction to urine flow from the insufficienza renale oppure per studiare la fase di deflusso kidney to the bladder: the nuclear medicine techniques urinario nell’apparato pielo-ureterale. L’uropatia have unquestioned role in the diagnosis, management and ostruttiva è una condizione caratterizzata da ostacolo al follow-up in the urinary tract obstruction diseases.
deflusso dell’urina dai reni alla vescica: le tecniche di Finally, ACEI renography is highly accurate in patients medicina nucleare svolgono un indiscusso ruolo nella with suspected renovascular hypertension. In this patient diagnosi, nel “management terapeutico” e nel follow-up population sensitivity and specificity exceed 90%; della patologia ostruttiva pielo-ureterale. Infine, la angiography as an initial approach is not cost effective.
scintigrafia con ACE-Inibitore (ACEI) rappresenta unaindagine con elevata accuratezza diagnostica in pazienti Key words: Kidney, Radionuclide Imaging, Ureteral
con sospetta ipertensione reno-vascolare. In questi Obstruction, Renovascular Hypertension, Diagnosis.
pazienti la sensibilità e la specificità dell’indaginesuperano il 90%; l’esame angiografico eseguito comeapproccio diagnostico iniziale non è conveniente.
INTRODUZIONE
Parole chiave:
rene, immagini con radionuclidi, ostruzione ureterale,
La scintigrafia renale sequenziale rappresenta ipertensione nefrovascolare, diagnosi.
un’indagine nota da più di 20 anni ma solo recentementerivalutata grazie all’introduzione ed alla disponibilità sulmercato di nuovi radiotraccianti (es. MAG3: Mercato- Acetil-Tri-Glicina). L’indagine sfrutta la caratteristica FUNZIONE RENALE E RADIOFARMACI
propria di alcuni radiofarmaci di venir captati ed eliminatidall’emuntorio renale in modo proporzionale alla Il tracciante glomerulare ideale è rappresentato da una funzionalità e permette pertanto di valutare alcuni aspetti molecola sufficientemente piccola da essere liberamente della funzione renale stessa: consente infatti di fornire filtrata a livello glomerulare, non legata alle proteine dati semiquantitativi sulla capacità di clearance renale plasmatiche e che non venga secreta né riassorbita a livello separata tramite la stima della velocità di allontanamento tubulare. La molecola di riferimento è rappresentata dalla plasmatico del radiocomposto (valutazione semi- Inulina. Il 99mTc-DTPA (Ac.Dietilen-Triamino- quantitativa del filtrato glomerulare renale - GFR - o del Pentacetico) fu introdotto sul mercato per la valutazione flusso plasmatico renale effettivo - ERPF -). E’ inoltre in del filtrato glomerulare intorno agli anni ’70 e viene grado di fornire elementi funzionali (prevalentemente ancora a volte tuttora impiegato (5). Esso tuttavia non qualitativi) riguardanti la fase escretrice pielo-ureterale, rappresenta un tracciante perfetto. I principali limiti sono monitorando la fase di scomparsa dell’attività dai reni.
rappresentati dal fatto che, dopo la somministrazione e.v., Le stime di clearance renale si basano sulla misura della esso si fissa alle proteine plasmatiche (fino al 10% della modalità di captazione del radiotracciante [dR(t)/d(t)] o quota somministrata) determinando un piccolo margine sull’entità di captazione parenchimale renale [R(t)] prima di errore nel calcolo del GFR rispetto ai valori di che avvenga la fase di eliminazione (calcolo entro un riferimento misurati utilizzando l’Inulina; inoltre presenta tempuscolo “t” sufficientemente piccolo da poter uno scarso coefficiente di estrazione renale (15-20% ad considerare il rene come un unico compartimento in ogni passaggio): tale dato lo rende scarsamente accumulo). Sebbene sufficienti informazioni sulla maneggevole in tutte le condizioni di insufficienza renale.
funzionalità renale totale e separata siano ottenibili Al di là di tali svantaggi la molecola ha vissuto un periodo dall’osservazione visiva dello studio dinamico (su monitor di grande successo per la sua facilità di preparazione in o sull’iconografia allegata al referto medico-nucleare), camera calda e, soprattutto, per il basso costo. Sono nonché da alcuni valori semiquantitativi ottenibili tramite elaborazione dell’esame (es. valore di Tmax, tempo di 120 ml/min ed un tempo di transito intraparenchimale massimo accumulo parenchimale; contributo funzionale del radiocomposto di 3+0,5 minuti (3,5,6).
renale differenziale espresso in termini percentuali), Per quanto concerne i traccianti tubulari, allo stato attuale, importanti dati clinico-funzionali possono essere dedotti non esiste una molecola in grado di studiare la fase del anche dalla valutazione semi-quantitativa del valore del riassorbimento tubulare mentre è possibile valutare e GFR e dell’ ERPF espressi in ml/min. Tali valori “quantificare” la fase secretoria. La molecola di rappresentano tuttavia una lieve sottostima rispetto ai reali riferimento per la valutazione dell’ERPF, come noto, è valori fisiologici in relazione alle differenze cinetico- l’Acido Para-Amino-Ippurico (PAI), molecola ad biologiche esistenti tra i traccianti medico-nucleari (DTPA elevatissimo coefficiente di estrazione renale (90% ad ogni per la valutazione del GFR e MAG3 per la valutazione passaggio). Per consentire una misura discretamente del flusso plasmatico renale effettivo) rispetto ad Inulina accurata del flusso plasmatico renale efficace (ERPF), un ed Acido Para-Amino-Ippurico. Tali differenze possono radiofarmaco ideale deve: essere eliminato esclusivamente essere comunque superate se i dati funzionali semi- dai reni, non essere metabolizzato, non abbandonare il quantitativi forniti dall’esame scintigrafico vengono compartimento intravascolare prima di transitare confrontati con valori di normalità relativi presi come attraverso il rene in modo che il volume di distribuzione riferimento (1-3). Come in parte già accennato sono oggi risulti uguale al volume plasmatico (il legame con le disponibili diversi radiocomposti impiegabili per proteine plasmatiche riduce pertanto il volume di l’esecuzione di una scintigrafia renale: in particolare si distribuzione extravascolare della molecola).
distinguono radiotraccianti glomerulari e radiotraccianti La prima molecola in grado di tracciare l’attività secretoria tubulari. La scelta dell’uno o dell’altra classe è legata per tubulare fu l’Orto-Iodio-Ippurato (OIH) marcato con 123I lo più a generici criteri di opportunità, e a differenze di o 131I che, per caratteristiche biocinetiche, meglio si costo, tranne in casi specifici in cui è assolutamente approssima a quelle del PAI (l’OIH ha una estrazione preferibile l’impiego dei secondi (studi nel rene dell’80%). Tuttavia problemi di alto costo e di difficile trapiantato, nelle IRC di grado medio o severo ed in campo approvvigionamento (lo 123I viene prodotto tramite reattore nucleare e non è quindi prontamente disponibile circa 200 ml/min; di ERPF totale di circa 350 ml/min ed nei Centri di Medicina Nucleare; ha un’emivita breve che un tempo di picco intra-parenchimale di 2+0,5 minuti (8).
rende inoltre critico l’approvvigionamento) nonché limiti La “grande fortuna” incontrata dal MAG3, che ne ha radioprotezionistici (elevata emissione dello 131I) rendono consentito una rapida diffusione in quasi tutti i centri di l’OIH ormai obsoleto. Sul mercato europeo, dal 1990 Medicina Nucleare, risiede nel fatto di possedere un’ circa, è disponibile la Mercaoto-Acetil-Triglicina (MAG3) elevata frazione di estrazione ad ogni passaggio dal rene; complessabile con Tecnezio. Il MAG3 è un ottimo ciò si traduce, scintigraficamente, nella possibilità di radiotracciante: presenta un coefficiente di estrazione ottenere un miglior rapporto “segnale (proprio del target) plasmatico del 55-60% (3 volte superiore a quello del / rumore (background)” (9). Per tale ragione si possono DTPA!); ha un elevato grado di legame con le proteine ottenere dati funzionali particolarmente attendibili anche plasmatiche (superiore all’80%); ha una eliminazione in pazienti con insufficienza renale di grado moderato o quasi esclusivamente renale tramite selettiva secrezione severo (al contrario, l’utilizzo del DTPA risulta tubulare attiva (a livello del tubulo contorto distale) assolutamente sconsigliato quando il GFR scende sotto un valore di 30 ml/min e relativamente sconsigliato per Sono ritenuti normali valori di Clearance del MAG3 di valori di GFR compresi tra 30 ml/min e 50 ml/min). Inoltrel’elevato “uptake parenchimale” del radiotraccianteassociato al ridotto “rumore del fondo” consentono undettaglio morfologico del parenchima renale nonottenibile con il DTPA (7,10,11).
MODALITA’ DI ESECUZIONE
La scintigrafia renale sequenziale eseguita in condizionidi base non richiede una particolare preparazione delpaziente, salvo una buona idratazione (500 cc 30 minutiprima dell’esame), mentre non è necessario il digiuno.
Nessun radiotracciante, a differenza dei mezzi di contrastodi impiego radiologico, influisce sulla funzionalità renalee non sono noti rischi di reazioni allergiche. Inoltre lanon invasività e la bassa dose di irradiazione rendono Figura 1: Vie di eliminazione dall’emuntorio renale dei radiofarmaci
impiegati in scintigrafia.

l’indagine ripetibile, qualora necessario, anche entro brevi TABELLA 1 - Principali caratteristiche biocinetiche delle molecole impiegate nello studio scintigrafico di fun-
zionalità renale

Frazione di
Coefficiente
Radiofarmaco
Secrezione tubulare
Legame proteico
filtrazione
estrazione
TABELLA 2 - Dosi di radiazioni assorbite da un paziente del peso di 70 kg
Dose efficace
Parete vescica
Radiofarmaco
Reni mGy/MBq
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Med. 22:61-73, 1992.
periodi di tempo (vedi tabella 2 riguardo alla dose Esistono due varianti metodologiche rispetto alla assorbita da un paziente del peso di 70Kg).
Al paziente, posto in clinostatismo con la gamma camera - la scintigrafia renale sequenziale con stimolo diuretico, (rilevatore di raggi gamma) posizionata dorsalmente, impiegata nello studio delle uropatie ostruttive; viene iniettato per via endovenosa (preferenzialmente - la scintigrafia renale sequenziale dopo vena cubitale) un “bolo” rapido ed impulsivo di un piccolo somministrazione di ACE-inibitore, impiegata nello volume di radiofarmaco. Contemporaneamente inizia studio dell’ipertensione nefrovascolare.
l’acquisizione delle immagini sequenziali. Nella primafase (acquisizione nel primo minuto) si documentadinamicamente la “fase angiografica” di primo passaggio LA SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE
del tracciante attraverso i reni. Nella seconda fase CON STIMOLO DIURETICO
(acquisizioni successive al primo minuto e protratte finoal 20° minuto) si esplorano la fase di captazione La scintigrafia renale sequenziale con stimolo diuretico parenchimale (espressione della capacità estrattiva renale) utilizza la furosemide che agisce principalmente sulla e di escrezione renale del radiocomposto.
branca ascendente dell’ansa di Henle, bloccando il Tramite delimitazione di regioni di interesse (ROI) e riassorbimento attivo di sodio e cloro, e sul tubulo contorto mediante l’elaborazione delle immagini digitali risulta prossimale, riducendo il riassorbimento di acqua. L’azione possibile rappresentare graficamente l’andamento della della furosemide causa un imponente aumento del volume radioattività nel tempo all’interno delle strutture di urina prodotta. Al termine di una scintigrafia renale anatomiche che l’operatore ha identificato con sequenziale basale viene somministrata la furosemide: il conseguente generazione dei radionefrogrammi (curve presupposto su cui si basa il test diuretico è che, in un attività/tempo, vedi figura 2). Questi sono caratterizzati sistema ostruito, il deflusso urinario permane compromesso anche se viene incrementata al massimo la - un picco vascolare iniziale, stretto e rapido (fase “vis a tergo” con un forte stimolo alla diuresi. Al contrario, il diuretico provoca un’accelerazione del deflusso, con - un secondo picco, più largo e più lento, espressione rapido svuotamento delle vie escretrici, quando la lenta della funzione glomerulare o tubulare a seconda del eliminazione dell’urina è dovuta a semplice stasi di natura funzionale. Le principali indicazioni all’esecuzione della - una terza fase che rispecchia il deflusso pielo-ureterale scintigrafia con diuretico sono la sospetta displasia del giunto pielo-ureterale ed il megauretere primitivo in che una stenosi di un’arteria renale non è necessariamentecausa di ipertensione nefrovascolare: infatti è repertocomune anche in persone anziane non ipertese e vieneriscontrata in molte persone ipertese, senza esserne lacausa. In caso di riduzione della perfusione renale, esisteun meccanismo omeostatico teso a mantenere adeguatala filtrazione glomerulare: le cellule dell’apparatojuxtaglomerulare, situato nella parete dell’arteriolaafferente immediatamente prima del glomerulo,rispondono all’ipoperfusione con la produzione di renina, Figura 2: Andamento caratteristico del radionefrogramma nel sog-
getto normale; spiegazione nel testo.
dell’angiotensinogeno prodotto dal fegato in angiotensina.
L’angiotensina I, a sua volta, viene convertita ad previsione di eventuale trattamento chirurgico di pielo- angiotensina II da parte dell’enzima di conversione ureteroplastica. Tuttavia in tutte le situazioni in cui esiste dell’angiotensina (ACE) che si trova principalmente nei una ostruzione cronica delle vie escretici lo studio può polmoni. L’angiotensina II, che è il piu potente fornire importanti informazioni funzionali (vedi tabella vasocostrittore conosciuto, provoca la costrizione TABELLA 3 - Principali cause di ostruzione cronica
delle vie escretrici.

SCINTIGRAFIA RENALE SEQUENZIALE CON
ACE-INIBITORE

La scintigrafia renale sequenziale con ACE-Inibitore prevede la somministrazione di 25-50 mg di captopril per bocca 60 minuti prima dell’esecuzione della renografia.
Lo studio diagnostico inizia con la scintigrafia in corsodi stimolo farmacologico seguita, ad almeno due giorni di distanza, dalla scintigrafia in condizioni basali.
L’ipertensione nefrovascolare è generata dall’ipoperfusione renale e conseguente attivazione del sistema renina-angiotensina. La causa più frequente é unastenosi dell’arteria renale. E’ opportuno però ricordare Compressioni estrinseche (tumori intestinali e pelvici) Figura 3: Andamento della curva radionefrografica nel soggetto con idronefrosi o con megauretere documentati all’ecografia. Nella
prima immagine il sistema non è ostruito (stasi funzionale) con pronta ed efficace risposta escretrice; nel secondo caso si verifica un
progressivo accumulo del radiocomposto a livello delle vie escretrici (ostruzione organica); in alcuni casi la curva radionefrografica
presenta un comportamento intermedio con risposta solo parziale (casi dubbi). In questi ultimi (circa il 15% del totale) è possibile
risolvere nella metà dei casi il dubbio ripetendo l’indagine ma somministrando il diuretico circa 15 minuti prima della scintigrafia renale.

dell’arteriola efferente con conseguente aumento della quella in condizioni basali si osserva riduzione della pressione di filtrazione glomerulare. L’iperincrezione di funzionalità di un rene con comparsa o accentuazione di renina provoca, però, anche un incremento dei valori una asimmetria tra i valori di funzionalità renale relativa pressori sistemici dovuto principalmente all’azione diretta dell’angiotensina II sui vasi e alla stimolazione che questa determina alla produzione di aldosterone e catecolamine.
● Utilizzando come radiofarmaco il 99mTc-DTPA, ad
Un farmaco ACE-inibitore è in grado di bloccare questo esclusiva filtrazione glomerulare, dopo somministrazione meccanismo compensatorio, impedendo la formazione dell’ACE-inibitore si osserva una riduzione della dell’angiotensina II e provocando, di conseguenza, una captazione del rene stenotico e la curva renografica mostra contestuale, brusca riduzione della velocità di filtrazione una riduzione dell’ampiezza, fino al quadro di curva piatta glomerulare del rene affetto (vedi figura 4).
da rene insufficiente (19,20) (vedi figura 5).
Durante la scintigrafia con ACE-inibitore il meccanismo
● Nel caso si utilizzi il 99mTc-MAG3, che viene eliminato
compensatorio è bloccato, con conseguente calo della prevalentemente per escrezione tubulare, il quadro filtrazione glomerulare del rene affetto da stenosi scintigrafico è differente. Infatti, poichè la funzione dell’arteria, mentre non cambia significativamente la tubulare non viene molto compromessa, se non in funzionalità del rene controlaterale (vedi figura 5).
presenza di importante ipoperfusione, la riduzione della Confrontando l’indagine in presenza di ACE-inibitore con pressione di filtrazione glomerulare dopo ACE-inibitoreviene evidenziata attraverso una riduzione del “washout”del radiofarmaco dai tubuli. E’, quindi, possibile che sievidenzi un’iniziale riduzione della captazione del reneaffetto, ma si osserva invariabilmente un prolungamentodella fase di escrezione (“trapping intraparenchimale”).
Le curve renografiche (vedi figura 6) mostrano unallungamento del tempo di massima ampiezza o appaionoin continuo progressivo accumulo, senza mostrare fasedi escrezione. Quest’ultimo sembra essere il radiofarmacopiù promettente per lo studio dell’ipertensionenefrovascolare perchè, grazie alla sua più elevata frazione Figura 4: Eziopatogenesi dell’ipertensione da stenosi dell’arteria
renale (o di un suo ramo intraparenchimale); descrizione detta-

di estrazione, fornisce dati meglio interpretabili, anche gliata nel testo.
in soggetti iperazotemici. L’accuratezza del test risulta Figura 5: Stenosi dell’arteria renale destra con utilizzo di un tracciante glomerulare. Nello studio in corso di ACE-Inibizione (B) il rene
destro appare ipofunzionale con curva radionefrografica.

TABELLA 4 - Parametri di valutazione della “perfor-
molto elevata nei casi di stenosi monolaterale e un po’ mance” della scintigrafia renale con MAG3 ed ACE-
più bassa nei casi di stenosi bilaterale (8,17,21,22).
Inibitore (20, 21)
Le principali cause di falsa positività sono rappresentateda marcata dilatazione del sistema escretore, SENSIBILITA’
disidratazione, severa ipotensione, replezione vescicale 90-94%
(percentuale di risposte positive in una popolazione
all’inizio dell’esame, insufficienza renale terminale. False composta da soli pazienti affetti da malattia) negatività possono verificarsi solo in rapporto adattivazione del sistema renina-angiotensina per circoscritta SPECIFICITA’
patologia ostruttiva a livello delle arterie interlobulari. Per tali ragioni, in una popolazione di ipertesi ben selezionata, (percentuale di risposte negative in una popolazione di la scintigrafia renale con ACE-Inibitore test garantisce valori di sensibilità e specificità molto elevati. Tali valorisono riportati nella tabella 4 (11,21-24). Considerato che ACCURATEZZA
92-94%

la scintigrafia renale rappresenta un esame diagnostico (percentuale globale delle risposte corrette - positive o ottimamente tollerato dal paziente (assenza di rischi negative ottenute in tutti i pazienti esaminati) allergici o di reazioni farmacologiche indesiderate, assenteinvasività, irradiazione marcatamente inferiore rispetto VALORE PREDITTIVO POSITIVO
alle tecniche arterio-angiografiche), essa si pone, integrata con l’ecografia, come esame di prima istanza nella (attendibilità del risultato positivo in una determinata diagnosi dei pazienti affetti da ipertensione nefrovascolare. Tuttavia, la pur ridotta percentuale di falsa VALORE PREDITTIVO NEGATIVO
positività provocherebbe una netta riduzione dell’accuratezza diagnostica se il test venisse eseguito di (attendibilità del risultato negativo in una determinata routine in tutti gli ipertesi (data la bassa prevalenza di patologia). Risulta pertanto necessaria un’accurataselezione dei pazienti da sottoporre all’indagine, secondoi seguenti parametri clinici: ● recente insorgenza di ipertensione in individui giovani ● ipertensione con valori pressori diastolici superiori a ● anamnesi positiva per patologia vascolare occlusiva in ● ipertensione con incremento della creatinina, nella quale non si sospettino altre cause di insufficienzarenale; ● comparsa o peggioramento di insufficienza renale in seguito all’uso di farmaci ACE-Inibitori.
PRINCIPALI INDICAZIONI
Figura 6: Curve radionefrografiche con MAG3 dopo stimolo con
ACE-inibitore: l’andamento delle curve 2 e 3 evidenzia la possibili-

Le principali indicazioni all’utilizzo della scintigrafia tà di un’attivazione del sistema renina-angiotensina intrarenale
(probabilità intermedia e probabilità elevata rispettivamente). Il
radiotracciante viene allontanato dal parenchima renale con diffi-

1) valutazione della funzionalita’ renale separata
coltà (intrappolamento intratubulare da “riduzione della vis a ter-
(studio basale): calcolo del GFR (con DTPA) o go”). In questi casi è necessario un successivo studio scintigrafico
in condizioni basali per confermare la presenza di una eventuale

dell’ERPF (con MAG3) nella diagnosi e nel follow- stenosi arteriosa.
2) diagnosi di ipertensione nefro-vascolare (studio con
radionuclides in nephrourology. Sem Nucl Med.
3) follow-up del paziente sottoposto a
5) Levey AS. Use of glomerular filtration rate measurements to assess the progression of renal diseases. Sem Nephrol.
rivascolarizzazione renale (studio basale o con ACE-
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5) studio morfo-funzionale delle malformazioni renali;
7) BubekB, Brandau W, Weber E. Pharmacokinetics of 6) valutazione di sospetto infarto renale;
Technetium 99m MAG3 in human. J Nucl Med.
7) valutazione dei pazienti con trauma renale;
8) trapianto renale: a) studio funzionale e follow-up del
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9) Taylor A Jr, Thakore K, Folks R, Halkar R, Manatunga A.
Background subtraction in 99mTc MAG3 renography. J 9) valutazione dei pazienti posti in terapia con ace-
inibitori, per escludere che la stessa, in presenza di
10) Dubovsky EV, Russel CD, Bischof-delaloye A, Bubeck una eventuale stenosi monolaterale dell’arteria renale, B, Chaiwatanarat T, Hilson AJ et al. Report of the possa alterare la funzionalità del rene corrispondente radionuclides in nephrourology committee for evaluation senza dare alcun sintomo grazie alla funzione of transplanted kidney (review of techniques). Sem NuclMed. 1999;29:175-88.
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Source: http://www.odmeo.re.it/upload/pubblicazioni/lospallanzani/Fraternali.pdf

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Jeff Liker, Toyota Way, Sven Jirby 2005-11-29 Jeffrey Liker om THE TOYOTA WAY Jeffrey Liker är professor i industriell teknik vid University of Michigan, Ann Arbor. Han har studerat Toyotas produktionssystem i 20 år och publicerade år 2004 en best-seller: The Toyota Way. I denna beskriver han 14 principer som ligger till grund för Toyotas produktionsfilosofi, The Toyota Way. Den 14 nove

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