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Artigo Original
Resposta Cronotrópica ao Teste Cardiopulmonar
após o Uso de Cimetidina
Effects of Cimetidine on Chronotropic Response to Cardiopulmonary
Exercise Testing
Gicela Risso Rocha, Ricardo Stein, Márcio R. Guimarães, Jorge Pinto Ribeiro Clínica Cardiométodo, Hospital Ernesto Dornelles, Hospital de Clínicas de Porto Alegre -UFRGS - Porto Alegre, RS OBJETIVO
OBJECTIVE
Testar a hipótese, por meio de ensaio clínico To test the hypothesis that the administration of randomizado, de que a administração de cimetidina altera cimetidine will modify the chronotropic response to a resposta cronotrópica ao exercício.
exercise testing through a random clinical trial. MÉTODOS
METHODS
Foram selecionados 24 indivíduos saudáveis, com idade The study selected 24 eligible healthy subjects, ages entre 20 e 68 anos, não-atletas, os quais concordaram between 20 and 68 years, not athletes, who agreed em ser submetidos a testes cardiopulmonares, após uso to undergo cardiopulmonary exercise testing after the de placebo e de cimetidina, 400 mg, duas vezes ao dia, administration of placebo and 400 mg of cimetidine durante uma semana. Os testes foram realizados em twice a day for one week. The tests were performed on esteira rolante, com protocolo de rampa com análises a treadmill using a ramp protocol and direct analysis of diretas dos gases expirados. Foi avaliada freqüência the expired gases. Peak, resting and anaerobic threshold cardíaca máxima atingida, além da freqüência cardíaca RESULTS
RESULTADOS
The twenty subjects studied were equally distributed Os indivíduos estudados foram igualmente distribuídos across sex with mean (± SD) age 43 ± 11 years. Tests por sexo, com idade média (± desvio padrão) de 43 on placebo and on cimetidine presented similar duration ±11 anos. Os exames com placebo e com cimetidina (578 ± 90 sec vs 603 ± 131 sec) and similar peak tiveram igual duração (578±90 seg vs 603±131 seg) oxygen uptake (35 ± 8 ml/kg.min vs 35 ± 8 ml/kg.min). e igual VO pico (35±8 ml/kg.min vs 35±8 ml/kg.min). Cimetidine administration had no signifi cant effect A administração de cimetidina não apresentou efeito on resting heart rate (75 ± 10 bpm vs 74 ± 8 bpm), signifi cativo na freqüência cardíaca de repouso (75±10 heart rate at peak exercise (176 ± 12 bpm vs 176 ± vs 74±8 bpm), no pico do esforço (176±12 vs 176±11 11 bpm), and on the difference between the peak and bpm) e, da mesma forma, também não houve diferença the resting heart rates – delta HR (101 ± 14 bpm vs entre as variações das freqüências cardíacas (pico – repouso), nos dois estudos (101±14 vs 101±13 bpm).
CONCLUSION
CONCLUSÃO
The administration of cimetidine for 7 days has no A administração de cimetidina por sete dias não altera signifi cant effect on the chronotropic response to exercise a resposta cronotrópica ao exercício.
PALAVRAS-CHAVE
KEY WORDS
Resposta cronotrópica, teste cardiopulmonar, Chronotropic response, cardiopulmonary exercise cimetidina, receptores H1 e H2, histamina.
testing, cimetidine, H and H receptors, histamine. Correspondência: Jorge Pinto Ribeiro • Hospital de Clínicas de Porto Alegre - Rua Ramiro Barcelos, 2350 – 90035-007 – Porto Alegre, RS
Recebido em 30/12/04 • Aceito em 29/04/05 Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 86, Nº 3, Março 2006
RESPOSTA CRONOTRÓPICA AO TESTE CARDIOPULMONAR APÓS O USO DE CIMETIDINA
A freqüência cardíaca é de fundamental importância de placebo e de cimetidina, 400 mg, duas vezes ao no teste ergométrico, relevância reconhecida na literatura dia, durante uma semana. Todos os indivíduos foram há quase quarenta anos. Alcançar pelo menos a informados previamente sobre efeitos da medicação, freqüência cardíaca máxima prevista é um dos objetivos riscos e desconfortos do estudo e assinaram termo de ao se iniciar uma ergometria, para que tenha maior consentimento esclarecido. O estudo foi aprovado pela sensibilidade para detecção de isquemia e, também, Comissão de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas porque a avaliação da resposta cronotrópica ao esforço de Porto Alegre. Foram considerados critérios de exclusão: evidência de alterações isquêmicas durante o teste, Incompetência cronotrópica, defi nida como inadequado interrupção no uso da medicação ou ingestão de outro aumento da freqüência ao exercício, pode ser responsável medicamento durante o período, com efeito sobre a pela redução da acurácia dos testes não-invasivos, como ergometria e cintilografi a de perfusão, sendo também Foi realizado um estudo duplo-cego, randomizado, considerada como um marcador da presença de doença cruzado, no qual 12 indivíduos receberam placebo na coronariana, com implicações prognósticas. Conforme primeira fase do estudo e os outros 12 iniciaram com foi demonstrado em alguns estudos, a sobrevida dos cimetidina, eliminando-se assim um fator de confusão, indivíduos parece estar diretamente relacionada com pois poderia haver melhor desempenho no segundo teste, a capacidade de atingir a freqüência cardíaca-alvo, apenas pelo aprendizado. Cada indivíduo fez uso, durante sendo considerada preditor de mortalidade importante uma semana, de cimetidina, 400 mg a cada 12 horas, e independente1,2. Portanto, o conhecimento de que ou placebo, também um comprimido duas vezes ao dia. medicamentos utilizados na prática possam interferir Houve dez dias de intervalo entre o fi m da primeira etapa na freqüência cardíaca durante o esforço se torna e o início da segunda. O desfecho principal do estudo foi freqüência cardíaca máxima atingida, expressa em termos A histamina exerce vários efeitos no desempenho absolutos e em porcentual da freqüência cardíaca máxima cardíaco, que são mediados por receptores H e H 3,4. prevista, de acordo com a fórmula: 220 – idade. Foram Os receptores H respondem pelo efeito cronotrópico também avaliadas a freqüência cardíaca de repouso e positivo da histamina, localizando-se principalmente no limiar anaeróbico. Os registros foram considerados no átrio direito e ao redor do nó sinusal5. Os inibidores de repouso após período de descanso de pelo menos 5 dos receptores H , como a ranitidina e a cimetidina, minutos, com freqüência cardíaca estável. Um avaliador amplamente utilizados na clínica médica desde os determinou a freqüência cardíaca, considerando a média anos 70, têm sido responsabilizados pela ocorrência de bradicardia e distúrbios da condução atrioventricular6.
Doze indivíduos realizaram as duas etapas do estudo Dados preliminares de recente estudo observacional7, no laboratório cardiopulmonar do Hospital de Clínicas quando foram revisados testes ergométricos normais de de Porto Alegre e oito no Laboratório Cardiométodo, 158 indivíduos que não faziam uso de medicação e testes no Hospital Ernesto Dornelles, com o mesmo médico ergométricos normais de 46 indivíduos que faziam uso de responsável no primeiro e no segundo exames, o qual ranitidina ou cimetidina, demonstraram que o grupo sem estava cegado para a medicação que o indivíduo usava. medicação atingiu freqüências cardíacas mais elevadas No Hospital de Clínicas de Porto Alegre, os testes foram com média (+ desvio padrão) de 98+5% da freqüência realizados em esteira rolante (Imbramed, TK10200, cardíaca máxima prevista, comparado a 92±12% Porto Alegre, Brasil), sendo o eletrocardiograma de doze da freqüência cardíaca máxima prevista (p < 0,05) derivações continuamente monitorizado pelo sistema Elite atingido pelo grupo com medicação. Em uma análise (Micromed-Biotecnologia, Brasília, Brasil). No Hospital de 47 indivíduos sem medicação e 24 indivíduos com Ernesto Dornelles, utilizou-se o mesmo tipo de esteira e medicação, pareados quanto ao sexo, idade e capacidade o registro do eletrocardiograma foi realizado por sistema funcional, os indivíduos sem medicação apresentaram computadorizado de eletrocardiograma Cardiax (Cardiax freqüência cardíaca máxima mais elevada (99 + 4% System, Budapeste, Hungria). Utilizou-se protocolo de da prevista vs 94+6% da prevista; p < 0,05). Esse rampa, conforme o número de METS previsto para a estudo observacional, assim como dados de estudos idade8, considerando também as características individuais experimentais em repouso, sugere que indivíduos que em relação à atividade física desenvolvida habitualmente, fazem uso de bloqueadores H podem apresentar redução sendo então estabelecidas velocidade e inclinações da freqüência cardíaca máxima no teste ergométrico. iniciais com incrementos graduais de ambas, objetivando completar o protocolo entre 8 e 10 minutos. A mesma programação de rampa foi repetida na segunda etapa. MÉTODOS
Os gases espirados foram analisados em sistema Foram selecionados 24 indivíduos saudáveis, com idade comercial Teem 100 - VO 2000 (Aerosport, Ann Arbor, entre vinte e 68 anos, não-atletas, os quais concordaram USA), previamente validado por Novitsky e cols.9 e em ser submetidos a testes cardiopulmonares, após uso Wideman e cols.10, e periodicamente calibrado com Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 86, Nº 3, Março 2006
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volumes e gases de concentração conhecidos. As medidas Tabela 1 – Resultados dos testes cardiopulmo-
foram feitas após haver estabilização dos valores iniciais, nares para 20 indivíduos sob ação de placebo
com adequado período de repouso e a cada 20 segundos ou cimetidina
durante o exercício, originando cálculos derivados, gráfi cos, tabelas e curvas de ventilação minuto (V ), Cimetidina
produção de dióxido de carbono (VCO ), consumo de Tempo (segundos)
oxigênio (VO ), freqüência cardíaca (FC), equivalente VO pico (ml/kg.min)
ventilatório de oxigênio (V /VO ), equivalente ventilatório VCO pico (l/min)
de dióxido de carbono (V /VCO ) e razão de troca respiratória (R). O VO pico atingido foi considerado como V pico (l/min)
consumo máximo de oxigênio (VO pico), utilizando como critério de maximalidade, valores de R acima de 1,111. O VO no Limiar anaeróbio (%VO pico)
limiar anaeróbico foi determinado por único observador. *Valores apresentados como média e desvio padrão com p > 0,05 As variáveis são descritas como de média + desvio- padrão e analisadas no pacote estatístico SPSS. As Tabela 2 – Respostas da freqüência cardíaca e
variáveis dos testes cardiopulmonares sob ação de pressão arterial aos testes cardiopulmonares para
placebo e cimetidina foram comparadas com o teste 20 indivíduos sob ação de placebo ou cimetidina
“t” para amostras pareadas. O tamanho da amostra inicialmente estava previsto para 13 indivíduos, cálculo Cimetidina
baseado no estudo observacional anteriormente realizado, FC repouso (bpm)
com um poder estatístico de 80% para detectar uma FC pico (bpm)
diferença de freqüência cardíaca de pelo menos 10%, Diferença FC repouso-pico (bpm)
com um nível de signifi cância de p < 0,05%. O aumento
FC Limiar anaeróbio (bpm)
da mostra foi planejado para compensar eventuais perdas % FC máxima prevista
Pressão arterial sistólica máxima (mmHg)
por problemas logísticos e/ou técnicos. *Valores apresentados como média e desvio padrão com p > 0,05FC: freqüencia cardíaca RESULTADOS
assim como na diferença entre a freqüência cardíaca de Dos 24 indivíduos incluídos, 20 concluíram as duas pico e de repouso. Da mesma forma, a pressão arterial etapas previstas, tendo sido 4 excluídos pelas seguintes de pico foi semelhante nas duas condições. razões: 3 não conseguiram realizar a segunda etapa do estudo, e 1 caso por haver apresentado inadequação à esteira utilizada. Os 20 indivíduos selecionados estavam DISCUSSÃO
igualmente distribuídos por sexo, com idade média de A avaliação da resposta cronotrópica durante o 43,4±11 anos, altura média de 169±1 cm, e índice teste de esforço, por ergometria convencional ou teste de massa corporal de 24,5±3 kg/m2. Os indivíduos cardiopulmonar, tem implicações no desempenho apresentavam eletrocardiograma normal em repouso e diagnóstico dos exames. O valor arbitrário de 85% da durante o esforço. Não foram registrados arritmias ou freqüência cardíaca máxima prevista vem sendo utilizado distúrbios de condução, ou qualquer intercorrência clínica para considerar um teste ergométrico apropriado para fi ns de diagnóstico de isquemia miocárdica. No teste A tabela 1 apresenta os achados dos testes cardiopul- cardiopulmonar, o mesmo porcentual é valorizado como monares sob a ação cimetidina e placebo para os 20 critério de esforço adequado11. Mais recentemente, a indivíduos estudados. Os exames foram interrompidos avaliação da resposta cronotrópica no teste ergométrico por fadiga, com duração semelhante, preenchendo tem se mostrado de grande valor prognóstico. Lauer critérios para serem considerados como testes máximos. e cols.1,2 acompanharam por três anos uma coorte O VO pico foi semelhante nos exames com placebo e de pacientes de baixo risco, para estabelecer o valor com cimetidina. O grupo se caracterizou por adequado prognóstico da resposta cronotrópica ao teste de esforço, desempenho físico, sendo VO pico, em média, 96±16% em comparação aos achados da cintilografi a miocárdica. do previsto8. O consumo de oxigênio no limiar anaeróbio A sobrevida do grupo no qual havia apenas defeito de perfusão na cintilografi a foi similar àquela do grupo A tabela 2 apresenta os achados de freqüência cardíaca que apresentava resposta cronotrópica inadequada. em repouso e durante os testes cardiopulmonares sob Na análise multivariada, a incompetência cronotrópica ação de placebo e cimetidina. Não houve diferença foi identifi cada como fator preditor independente de signifi cativa nas freqüências cardíacas de repouso, na intensidade do limiar anaeróbico, no pico do esforço, A resposta de freqüência cardíaca ao teste de esforço Arquivos Brasileiros de Cardiologia - Volume 86, Nº 3, Março 2006
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depende de vários fatores e é modulada pelo sistema outros estudos que avaliaram os efeitos da cimetidina nas nervoso autonômico12. Durante o exercício dinâmico, com respostas ao exercício. Saltissi e cols.26, em estudo duplo- aumento progressivo de cargas, a freqüência cardíaca cego, com 19 indivíduos, incluindo cardiopatas com aumenta linearmente mediante a retirada da infl uência arritmia ventricular freqüente, em uso de medicamentos parassimpática e do aumento da ação do sistema simpático como diuréticos e dimenidrato, avaliaram o efeito dos sobre o nó sinusal13. Esse aumento é proporcional à inibidores H no teste ergométrico convencional. Os carga de trabalho, sendo infl uenciado por outros fatores, autores não encontraram diferença significativa na como idade, nível de condicionamento físico, doenças freqüência cardíaca máxima ao esforço, porém a presença concomitantes e envolvimento com o exame14,15.
de extra-sístoles ventriculares em 15 dos 19 indivíduos A histamina é reconhecida como um vasodilatador prejudicou a interpretação dos resultados do estudo. contribuindo no sistema simpático para regular a liberação A avaliação da freqüência cardíaca, com sua marcada de noradrenalina16. Essa ação parece ser mediada por variabilidade espontânea, em presença de arritmia receptores H . Esses receptores são provavelmente pré- ventricular, fi ca comprometida. Da mesma forma, Hughes sinápticos, também responsáveis pela ação miocárdica6. e cols.27, em ensaio clínico, compararam os efeitos de A histamina está estocada em grande quantidade no cimetidina, ranitidina e placebo em 19 pessoas com tecido cardíaco, particularmente no átrio direito, ao redor idade entre 28 e 51 anos, com o objetivo de avaliar do nó sinusal, nó atrioventricular e ventrículo direito. Os os efeitos sobre o sistema cardiovascular dos inbidores receptores são distribuídos diferentemente em vários H , considerando que freqüentemente há difi culdade no pontos do coração; os receptores H predominam no átrio diagnóstico diferencial de doenças pépticas e cardiopatia direito, os receptores H no átrio esquerdo, e o ventrículo isquêmica. O estudo não mostrou diferença entre os direito contém ambos17. A função fi siológica da histamina efeitos das medicações quando comparadas entre si e em vários tecidos não está totalmente esclarecida, porém na comparação com placebo, no grupo estudado. Daniel estudos anteriores têm demonstrado que o coração Hilleman e cols.28 avaliaram os efeitos da terapêutica responde à histamina com aumento da contratilidade e oral, durante sete dias, com cimetidina, famotidina e ranitidina, comparando essas drogas com placebo. O Inibidores H , usados amplamente há vários anos, objetivo foi observar a ação dos inibidores H sobre a foram desenvolvidos para o tratamento da doença função ventricular esquerda e sobre a capacidade de péptica20-23. Estudos encontrados na literatura referem exercício, em um grupo de 15 homens saudáveis, com efeitos da infusão intravenosa de cimetidina sobre idade media de 26±3 anos. Os autores concluíram o sistema cardiovascular em condição de repouso. não haver diferença signifi cativa na função ventricular Peruginni e cols.24, em um ensaio clínico randomizado, e na capacidade de exercício aeróbico entre os exames demonstraram o efeito da cimetidina na variação da realizados com medicamentos quando comparado ao freqüência cardíaca, comparado-a com a administração placebo. É importante salientar que em nenhum desses de placebo, em um mesmo grupo de indivíduos. Nessa estudos supracitados o desfecho principal relacionava-se amostra, a freqüência cardíaca média de repouso foi à análise da freqüência cardíaca, fato esse que distingue de 71±15 bpm e, com uso de cimetidina, baixou para 63±13 bpm (p < 0,001). A análise dos efeitos O estudo apresenta limitações, pois foi realizado em cardiovasculares da cimetidina em repouso sugere que indivíduos normais, com adequado índice de massa esse medicamento possa também atuar na freqüência corporal, com boa aptidão física, conforme a American cardíaca de esforço. Patterson e Milne25, em relato de Heart Association (VO pico de aproximadamente 35 caso, sugerem que o uso de inibidores H possa aumentar ml/Kg/min, para média de idade de 43 anos), sem doença o risco de desenvolver bloqueio atrioventricular. péptica, sem obesidade ou qualquer comorbidade (com Esses dados experimentais, assim como achados doença cardiovascular ou diabetes mellitus). Nessas prévios de um estudo observacional7, desenvolvido pessoas, os mecanismos de ajustes fi siológicos, em em nosso laboratório, sugeriam um potencial efeito da presença de sistema autonômico íntegro, poderiam cimetidina na resposta cronotrópica ao exercício, capaz difi cultar a avaliação de efeitos menores sobre o bloqueio mesmo de alterar o valor prognóstico e diagnóstico do teste de esforço. No presente estudo, observamos que, em indivíduos saudáveis, com adequado desempenho físico, Novos estudos serão necessários para adequado não parece haver diferença na resposta hemodinâmica ao esclarecimento, como o efeito em indivíduos com diabetes esforço com o uso de cimetidina em doses regulares de mellitus, em que há signifi cante concordância entre manutenção, durante sete dias. A resposta cronotrópica a ocorrência de distúrbios do sistema autonômico e a apresenta índices semelhantes, independentemente do presença de Helicobater pylori29. uso da cimetidina, a qual possivelmente não interfere no A administração de cimetidina, por sete dias, não resultado do exame. Nossos achados estão de acordo com altera a resposta cronotrópica ao exercício.
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Source: http://moodle.fac.org.ar/1/docencia/foros/exercice/docs/CimetidinaeRespostaCronotropicaaoTesteCardiopulmonar2006-ABC.pdf