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Approfondimenti:
• [Valerio Bianchini e Salvatore D’Amico); Un farmaco efficace, poco costoso, senza effetti collaterali e facile da somministrare non è ancora disponibile. A tutt’oggi i trattamenti sono spesso lunghi, costosi ed inefficaci, considerando anche che gli intimi meccanismi immunitari che regolano la risposta del cane verso l’agente patogeno, non sono ancora completamente chiariti.
Caratteristiche che dovrebbe avere il farmaco ideale:
• Azione leishmanicida e/o immunomodulatrice (onde ottenere l’eliminazione del parassita mediante l’aiuto della risposta
• Bassa tossicità;
• Assenza di effetti collaterali (ma è mai esistito un farmaco per il quale si può affermare senza ombra di dubbio che è
• Facilità di somministrazione;
• Facilità di reperimento in commercio;
• Terapia di breve durata (in modo anche da essere poco costosa, in particolar modo nei frequenti casi in cui sia necessario
Indubbiamente la risposta alla terapia è migliore quando il cane è (ancora) asintomatico, per cui sarebbe auspicabile sottoporre a
trattamento farmacologico gli animali che non presentano segni clinici, in modo da evitare l’evoluzione della patologia in forme
conclamate. Concetto questo piuttosto utopico, nella pratica clinica quotidiana, in quanto il proprietario conduce alla visita il cane
quando si accorge che c’è qualcosa che non va, cioè quando l’animale presenta almeno qualche sintomo, sia pure un caso
oligosintomatico.
Altra cosa auspicabile ma molto difficile da realizzare, sarebbe uniformare i protocolli terapeutici, soprattutto per evitare
l’insorgenza di fenomeni di farmacoresistenza di Leishmania, con rischiose ripercussioni sulla salute pubblica.
Dal punto di vista prettamente empirico - pratico, nelle aree tradizionalmente considerate endemiche per leishmaniosi, la scelta di trattare il cane ammalato appare relativamente scontata. Diversamente nelle aree tradizionalmente non endemiche (anche se il concetto, negli ultimi tempi, è molto più sfumato che in passato) il veterinario ed il proprietario si trovano di fronte ad una scelta piuttosto difficile.
Anche se l’eutanasia può rappresentare una soluzione, dovrebbe essere considerata solo nei casi di leishmaniosi canina che possono costituire un grave problema di salute pubblica (persone immunodepresse), o nei casi in cui le condizioni di salute dell’animale limitino, oltre ogni ragionevole dubbio, le possibilità di successo della terapia (grave insufficienza renale) (Roura, 2001).
Occorre distinguere una terapia specifica nei confronti del parassita, da quella sintomatica e di supporto, quando lo stato clinico
dell’animale lo richieda (se c’è insufficienza renale, io tratto quella, non la leishmaniosi [Melosi, 1999, comunicazione personale]).
Bisogna tenere presente che i parassiti sono molto più resistenti nel cane che nell’uomo, e vengono eliminati solo in rari casi (la
guarigione completa, anche se possibile, è poco frequente [Roura, 2001]). Inoltre nelle zone endemiche gli animali sono continuamente
sottoposti a reinfezioni, che non sono facilmente distinguibili da eventuali recidive.
6.1 Terapia specifica
Legenda per la sottostante tabella:
SID = Semel In Die (una sola volta al giorno); BID = Bis In Die (due volte al giorno); TID = Ter In Die (tre volte al giorno); QID =
Quater In Die (quattro volte al giorno); OS = Somministrazione orale; SC = Somministrazione sottocutanea; EV = Somministrazione
endovenosa; IM = Somministrazione intramuscolare; x = Per; gg = Giorni; mm = Mesi; + = Associato con.
Rassegna bibliografica della terapia specifica (da Cerundolo, 2001, modificato) Vantaggi
Svantaggi
Protocolli
Antimoniali
• 50 mg/kg BID x 30
gg (ripetere fino a
tissutali locali. Probabile epato- e nefro-tossicità, Stibiogluconato di sodio
giornaliera per mantenere livelli ematici alti, data la rapida dall’organismo. C’è anche chi consiglia di suddividere la dose giornaliera in 3 somministrazioni (Chulay et al., 1983; Pizzirani, 2001; Ferroglio, 2007) • Tassi ematici transitori; 4 mg/kg IM a giorni alterni x 15- favorire il trasporto agli organi bersaglio ed aumentarne l’efficacia Amminosidina
gg + AnM (20 mg/kg SID) x 21 gg (Oliva, 1998) Amfotericina B (AmB)
nell’arco di 15-45 secondi 2-3 volte la settimana fino ad una dose totale di 8-15 mg/kg (la terapia va interrotta quando la creatininemia eccede i 2,5 mg/dl) (Lamothe, 1997); soluzione ottenuta mescolando 50 mg di AmB (diluita in 10 ml di acqua sterile) + 30 ml di acqua sterile e 10 ml di Intralipid® 10%. Somministrare 2 volte la settimana fino ad una dose cumulativa di 8-12 mg/kg (Lamothe, 1999, AmB microincapsulata nei Preferita rispetto all’AmB semplice Costosa
liposomi
concentrazioni epatiche e spleniche sono aumentate Ketoconazolo (Nizoral®)
Terbinafina (Daskil®,
gg con negativizzazione parassitologica nel 80% dei casi (Uksal, 1998) • 20-30 mg/kg/BID OS
Enrofloxacin (Baytril®)
(Bourdoiseau, 2000; Bianchini, • Sinergismo d’azione con D’Amico, 2003) metronidazolo 25 mg/kg OS ogni 9 ore ([17 Metronidazolo ([18
centrale per dosaggi superiori a quelli consigliati (67,3-129 mg/kg) ( AnM in liposomi (articolo di
• Nessuna formulazione 1,94 mg/kg SID SC/IM x 4 gg [*] liposomes" - Frézard et al., concentrazioni terapeutiche nei tessuti infetti [*]; eliminati attraverso captazione da parte dei macrofagi del fegato, splenici e del midollo osseo (i siti più importanti d’infezione) [**]; rivelata sperimentalmente 200 volte più attiva di quella libera (Alving, 1986), per cui possono essere usate concentrazioni più basse del farmaco con minori costi [**]; cane ed un anno di follow - up senza recidive né alterazioni delle γ - globuline [*] Miltefosina (esa-decil-fosfo-
• Nessuna pubblicazione 2 mg/kg SID OS nel cibo x 28 gg • Follow-up nella pratica all’allopurinolo (Bianciardi, Oliva, renale, non è da considerarsi nefro-tossico di per sé. Differenza statisticamente significativa sulla minore induzione di iper-creatininemia ed aumento GGT rispetto all’AnM (Bianciardi, 2007 [**]); 6.2 Cenno sui fitoterapici
• Amarogentina: è stata usata veicolata in liposomi nel criceto dimostrando un’azione leishmanicida;
• Aglio: alla dose di 20 mg/kg SID, associato all’AnM (60 mg/kg SID), in topi [
• Luteolina: inibisce in vitro la crescita dei promastigoti ed amastigoti di Leishmania donovani ([31
6.3 Immunomodulatori
6.3.1 Glicocorticoidi
Spesso vengono utilizzati nel tentativo di controllare i fenomeni immunopatologici (prednisone e [32i non
immunosoppressive [1,2 mg/kg al giorno x 40 gg, anche se probabilmente tali dosi hanno dato buoni risultati più per le proprietà
antiflogistiche che per l’inibizione della produzione anticorpale]).
Tali farmaci devono essere usati con moderazione e cautela, per non correre il rischio, paradossalmente, di aggravare la funzionalità
renale: per la loro azione catabolica, per l’induzione di ipoalbuminemia, e per le stesse proprietà immunosoppressive
(inibiscono la produzione di IL1 dai monociti attivati ed ostacolano quella di IL2 dai linfociti T helper).
Le lesioni cutanee in corso di leishmaniosi possono migliorare con la somministrazione di prednisolone, ma la carica parassitaria può
risultare aumentata (Rüfenacht et al., 2005). Nei topi sperimentalmente infetti e trattati per lunghi periodi di tempo con
desametasone, si ha un incremento della carica parassitaria nella milza ([
nel cane (come nell’uomo e nel topo) l’immunità cellulo-mediata è d’importanza fondamentale nel controllo della leishmaniosi ([35] , ed i glicocorticoidi determinano un’inibizione di questa immunità, influenzando l’equilibrio ospite-parassita (nell’infezione sperimentale canina per via endovenosa, il trattamento con glicocorticoidi per 5 mesi ha promosso tutti gli aspetti dell’infezione leishmaniotica [[36 6.3.2 Azatioprina
In associazione ai glicocorticoidi (alle dosi suddette) 2-2,5 mg/kg al giorno per 1 settimana, quindi a giorni alterni.
6.3.3 Interferone-γ
Promuove la penetrazione della molecola attiva degli antimoniali pentavalenti (Sb5+) nei macrofagi ed induce la produzione di citochine (IL1). Ma l’IFN-γ in commercio, di origine umana, è molto costoso e andrebbe somministrato per via orale onde evitare fenomeni di immunizzazione e conseguente inattivazione. Sono stati ottenuti buoni risultati (scomparsa dei segni clinici, negativizzazione sierologica, normalizzazione del protidogramma) tramite la somministrazione di 100 UI al giorno per 7 gg e poi a settimane alterne durante la terapia con Glucantim® e dopo la fine di questa (sempre a settimane alterne) per altri 3 mm. Buoni risultati (guarigione di forme cutanee diffuse indotte da Leishmania mexicana) anche combinando l’INF-γ con pentamidina ed allopurinolo.
6.3.4 Citochine ad azione timica
Utilizzate (800 mg al giorno per 1 mese, quindi a giorni alterni per un altro mese e poi ogni 3 gg per 2-3 mesi) per mantenere asintomatici soggetti con titoli anticorpali modicamente aumentati. (Mancianti, Bizzeti, 2000) 6.4 Nuovo approccio alla terapia della leishmaniosi canina
(dal "Prontuario terapeutico veterinario SCIVAC 2001 - Terapia delle leishmaniosi canine" di Stefano Pizzirani) Considerata la grande variabilità delle situazioni cliniche, diagnostiche e terapeutiche che possono caratterizzare l’infezione, l’Autore
traccia un nuovo modello terapeutico basato sulla definizione di classi clinico-patologiche.
La suddivisione in soggetti oligosintomatici, paucisintomatici e plurisintomatici, spesso utilizzata per la
classificazione dello stato di malattia, si basa su aspetti esteriori ed inquadrati in maniera soggettiva e superficiale ed è
fuorviante riguardo al livello di gravità di infezione e sull’esito prognostico dei casi…
Queste classi scaturiscono dalla volontà di avere indicazioni metodologiche più schematiche ed applicabili oggettivamente. Tale suddivisione consente di rimuovere i parametri soggettivi dell’interpretazione clinica per fornire schemi oggettivi analitici su cui applicare protocolli standard.
Le classi cliniche e le indicazioni terapeutiche sono indicative. Ogni caso clinico presenta caratteristiche peculiari che
lo differenziano da tutti gli altri. Schemi rigidi non aiutano alla soluzione del problema.
Legenda della sottostante tabella:
IFI: Immunofluorescenza indiretta; FNA: Fine Needle Aspirate (aspirato con ago sottile [agoaspirato]); Prot. Tot.: Proteine totali
sieriche; A/G : Rapporto Albumine / Globuline; BUN: Urea sierica; P: Fosforo ematico; Prot. Urin.: Proteine urinarie; PU/CU:
Rapporto Proteine Urinarie / Creatinina Urinaria; +: Positivo; -: Negativo; ^: Aumento.
Classi clinico-patologiche suggerite (Pizzirani, 2001) Prot. Tot.
Creatinina
Prot. Urin.
Classi cliniche e terapeutiche (da Pizzirani, 2001) Parametri
Controlli
Ogni 2-3 mesi il primo anno o profili biochimici estesi al cambiamento della situazione clinica.
1. Antimoniato di n - metilglucamina (75 mg/kg SC Almeno: ogni 12 hh oppure 50 mg/kg SC ogni 8 hh per 2 mesi) + allopurinolo (15-20 mg/kg PO ogni 12 hh 2. Amminosidina (5,25 - 10,5 mg/kg IM ogni 12 hh 3. Amminosidina (5,25 mg/kg IM ogni 12 hh) + antimoniato di n - metilglucamina (30 mg/kg SC ogni 12 hh) per 3 settimane • Elettroforesi; • Urine (con PU/CU in Ogni 3-4 mesi il primo anno dopo la terapia; eseguire profili ematochimici estesi al cambiamento della situazione clinica.
1. Come 1 della classe precedente (antimoniato di n-metilglucamina fino a normalizzazione del tracciato elettroforetico; allopurinolo per 12 NB: Per la terapia 2 e 3 verificare con estrema attenzione sieriche > 9 g/dl possono l’eventuale rialzo di PU/CU borderline per una possibile evoluzione di patologie renali 1. Antimoniato di n - metilglucamina (50 mg/kg SC ogni 12 hh fino a normalizzazione di CU/PU; inserire quindi in classe C; altrimenti continuare 2. Allopurinolo 15-20 mg/kg PO ogni 12 hh per 12 5. Riduzione dell’apporto dietetico di fosforo; 1. Antimoniato di n - metilglucamina 50 mg/kg SC a Almeno: giorni alterni per i primi 10 - 14 giorni, monitorando i parametri renali; se questi tendono a migliorare od a rimanere stabili con condizioni cliniche rassicuranti, aumentare la dose a 50 mg/kg SC ogni 24 hh; se dopo 10 - 14 giorni i peggiorano, si passa a 50 mg/kg SC ogni 12 hh; 2. Allopurinolo 15-20 mg/kg PO ogni 12 hh per 12 3. La terapia va continuata fino alla normalizzazione delle γ - globuline sul tracciato elettroforetico; è probabile che in questi soggetti il rapporto A/G non torni nella norma per l’aumento delle α - 2 - macroglobuline e delle β - lipoproteine e la possibile diminuzione dell’albumina. Tali variazioni vanno interpretate come indice di insufficienza renale cronica e/o sindrome
nefrosica, piuttosto che di malattia protozoaria;
4. Riduzione del dosaggio degli ACE - inibitori, omega 3, acido acetilsalicilico e dell’apporto di 5. Somministrare eparina in caso di diminuzione 1. Allopurinolo 15-20 mg/kg ogni 12 hh per 12 mesi Monitorare tutti i parametri 2. Fluidoterapia (controllare la presenza di acidosi 3. Riduzione dosaggio degli ACE - inibitori, omega 3, acido acetilsalicilico e dell’apporto di proteine e 4. Alluminio in gel se la fosforemia non tende a 7. Somministrare eparina in caso di AT III < 90% e 9. Farmaci oressici o nutrizione parenterale; 10. In caso di miglioramento dei parametri ematici 6.5 Problemi renali
Approssimativamente il 50% dei cani con leishmaniosi presenta un grado maggiore o minore d’interessamento renale.
Di questo 50%, il 30% ha insufficienza renale e il 20% ha una glomerulopatia. Nei casi molto avanzati, alcuni di questi
cani sviluppano una sindrome nefrosica.
Circa il 60% dei cani con insufficienza renale muoiono, spontaneamente o per eutanasia. Il periodo di sopravvivenza oscilla tra i 4 mesi (nei cani con insufficienza renale) e i 12 mesi (nei cani con malattia glomerulare). È comunque importante ricordare che esiste un 40% di cani con leishmaniosi e malattia renale che risponde bene al trattamento.
La causa principale del problema renale è una glomerulonefrite membranosa secondaria alla formazione e alla
deposizione di immunocomplessi circolanti nella parete dei capillari glomerulari. Sono state descritte altre cause di
problemi renali associati alla leishmaniosi, altri tipi di glomerulonefrite, nefrite o deposizione di sostanza amiloide.
I livelli di proteinuria sono indicativi del grado di lesione glomerulare.
Il ritrovamento precoce di una quantità anomala di proteine urinarie, specialmente in cani che ancora non
presentano insufficienza renale, è fondamentale per cercare di rallentare la progressione delle lesioni renali
secondarie alla leishmaniosi.
La determinazione del rapporto PU/CU è molto importante per valutare il danno glomerulare. (Roura, 2001)
Come si evince anche dalle tabelle sopra riportate, nel caso di problemi renali (peraltro frequenti) la terapia si complica notevolmente.
La bibliografia riporta delle esperienze terapeutiche spesso diverse ed in continua evoluzione, soprattutto per quanto riguarda l’annosa
questione sull’opportunità dell’uso dei farmaci corticosteroidei.
Vediamo comunque alcune applicazioni terapeutiche suggerite.
6.5.1 Turbe della funzionalità renale e terapia (Mancianti, Bizzeti, 2000)
Se gli animali presentano problemi renali, il parametro da tenere maggiormente presente è la creatininemia (buon indice della
filtrazione glomerulare):
• Creatininemia inferiore o uguale a 1,8-2 mg/dl non è opportuno diminuire le dosi del farmaco (antimoniato di n - • Creatininemia maggiore di 2 mg/dl si dimezza la dose del farmaco (somministrando la dose piena ad intervalli di un giorno); • Creatininemia maggiore o uguale a 3 mg/dl si riduce la dose a 1/3 (dose piena un giorno sì e due no); • Creatininemia da 4 mg/dl in su si riduce la dose a ¼; • Sarebbe opportuno anche un’alimentazione adeguata (basso contenuto proteico) e ricorrere alla somministrazione di
glicocorticoidi onde ostacolare la formazione di immunocomplessi:
• Protocolli consigliati da alcuni autori: • Per animali con creatininemia elevata ma senza sintomatologia riferibile (atrofia muscolare, anoressia, vomito, disidratazione): Glucantim® 50 mg/kg ogni 48 ore + 0,5-1 mg/kg al giorno di prednisolone x 7
gg, segue controllo dell’azoto e, se i valori sono peggiorati, si sospende Glucantim® continuando il
cortisonico fino al ripristino dei valori precedenti, continuando il protocollo x 15-30 giorni; se non c’è
peggioramento si somministrano 100 mg/kg di Glucantim® ogni 48 ore x altre 2 settimane (controllando
uremia e creatininemia ogni 7 gg) cui segue dosaggio pieno;
• Per animali con creatininemia elevata con sintomatologia riferibile (atrofia muscolare, anoressia, vomito, disidratazione): desametasone 0,1 mg/kg al giorno EV, effettuando un esame giornaliero dei parametri relativi alla funzionalità renale; se
questi tendono ad abbassarsi il desametasone viene sostituito col prednisolone, e se la creatininemia scende sotto 2,5 mg/dl si
somministra Glucantim® 50 mg/kg per infusione EV lenta ogni 18 ore, controllando quotidianamente la funzionalità renale, in
caso di aumento si sospende Glucantim® e si continua il cortisonico x 7-14 gg fino alla stabilizzazione dei valori di azoto e
creatinina, dopodiché si introduce Glucantim® in dosi crescenti cercando di raggiungere 100 mg/kg al giorno se tollerato;
In animali che presentino turbe della funzionalità renale è sconsigliato l’uso dell’amfotericina B e dell’amminosidina.
6.5.2 Corticosteroidi (Pizzirani, 2001)
• A dosaggio immunosoppressivo (prednisone 2,2 mg/kg ogni 12 hh) e per lunghi periodi di tempo (6 settimane) possono provocare alterazioni renali; mentre dosaggi più contenuti e per tempi più limitati non inducono proteinuria; • Alcune delle proprietà immunosoppressive di questi farmaci (che determinano diminuzione del tasso anticorpale ed il conseguente aumento dell’antigene) sono considerazioni che dovrebbero limitare l’uso dei corticosteroidi in patologie renali associate a leishmaniosi; • Nonostante quanto suesposto il quadro istologico di glomerulopatia a cambiamenti minimi (Minimal Change
Glomerulopathy) in corso di leishmaniosi canina può spiegare l’indubbia efficacia che i corticosteroidi manifestano nella pratica clinica in alcuni pazienti renali; • Pertanto l’uso di tali farmaci andrebbe preso in considerazione in questi casi o nei pazienti che non rispondono alle terapie evidenziando una costante progressione della malattia renale; 6.5.3 Come trattare un cane con leishmaniosi e problemi renali? (Roura, 2001)
6.5.3.1 Glomerulopatia
• Trattamento:
• Antimoniato di n - metilglucamina (SC); • ACE-inibitori (enalapril o benazepril = 0.5 mg/kg una volta al giorno); • Dieta di controllo renale (basso contenuto proteico); 6.5.3.2 Insufficienza renale
• Trattamento:
• Non antimoniato di n - metilglucamina inizialmente; • ACE - inibitori e dieta di controllo renale; • Il trattamento posteriore con antimoniato di n - metilglucamina (SC), allopurinolo (via orale), ACE - inibitori (via orale) e dieta, dipenderà dall’evoluzione dei sintomi dell’insufficienza renale; 6.5.3.3 Sindrome nefrosica
• Trattamento uguale a quello di una glomerulopatia, aggiungendo una dose bassa di Aspirina® (0,5-5 mg/kg ogni 12 ore) per
cercare di prevenire le complicazioni tromoboemboliche, ridurre l’aggregazione piastrinica e l’infiammazione glomerulare; Si potrebbero utilizzare glicocorticoidi solo se si eseguisse una biopsia renale e si diagnosticasse una lesione glomerulare di minimal change. In caso contrario l’uso di questi farmaci è controindicato.
6.6 Il problema della sospensione della terapia (Roura, 2001)
Una volta cominciata la terapia è molto difficile decidere quando possiamo considerare che il cane è clinicamente guarito e decidere quindi di sospendere la terapia.
La maggior parte degli autori eseguono controlli ogni 6 mesi ed utilizzano come criteri per valutare l’evoluzione del cane: • La normalizzazione del protidogramma e dei valori ematologici e biochimici; • Il titolo anticorpale anti-Leishmania; Oltre a queste norme generali, nei cani con problemi renali, si raccomanda la realizzazione di controlli a 15 e 30 giorni dall’inizio della terapia.
Anche eseguendo correttamente tutto il protocollo, in molti casi non è possibile prendere la decisione di sospendere la
terapia. Per questo è stato inserito nel protocollo il [3d’ipersensibilità ritardata (DHT) alla Leishmanina.
Questo test permette una valutazione basica della risposta immunitaria cellulare Th1 [quella protettiva]. Per cui nei casi
in cui il test è positivo (dopo un anno di terapia) ed il resto dei parametri è normale, decidiamo d’interrompere la terapia.
6.7 Conclusioni
6.7.1 Mancianti, Bizzeti, 2000
Le diverse ricerche volte a stabilire l’efficacia dei farmaci in uso hanno portato a conclusioni fra loro non troppo dissimili.
Anche se a volte difformi per quanto riguarda le percentuali dei successi ottenuti e per gli effetti indesiderati, nessuna
delle formulazioni terapeutiche può esimersi dalla oggettiva constatazione di non permettere una guarigione
completa, duratura e magari definitiva.
Qualunque sia stata la scelta terapeutica, è necessario un periodico monitoraggio del paziente ed un programma
dettagliato, ma indefinibile a priori, di successivi interventi.
6.7.2 Cerundolo, 2001
[*] Per quanto riguarda la PCR nel follow-up durante la terapia ed a fini prognostici o per valutare le recidive, ci sono
pareri contrastanti; infatti c’è chi afferma che non esiste correlazione tra questo metodo diagnostico e gli aspetti
suddetti (Lamothe, 2004, comunicazione personale).
Attualmente non sono disponibili per il cane validi protocolli terapeutici che garantiscano un’azione leishmanicida.
In attesa di studi scientifici che dimostrino l’efficacia dei protocolli terapeutici usati in medicina umana o negli animali da
laboratorio, è bene non utilizzare farmaci la cui efficacia è dubbia o aneddotica. Fino a quando non saranno disponibili
farmaci ad azione leishmanicida e/o immunomodulante e non sarà possibile usare le interleuchine dovremo controllare la
leishmaniosi con un’azione preventiva, proteggendo il cane dall’esposizione ai flebotomi, e con l’uso dei protocolli
terapeutici standardizzati che, utilizzati in campo internazionale, hanno dimostrato efficacia nel determinare una
guarigione clinica ed una riduzione della carica parassitologica.
Quest’ultimo obiettivo va anche raggiunto effettuando una terapia di mantenimento, da interrompersi solo quando
siano scomparsi i segni clinici, vi sia la normalizzazione dei parametri di laboratorio (protidogramma normale) e due test
PCR [*] eseguiti sul midollo o linfonodo a distanza di 6 mesi abbiano dato esito negativo.
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URL nella pagina:
[1] Studio preliminare sulla valutazione dell’associazione marbofloxacina, metronidazolo ed allopurinolo su soggetti leishmaniotici
affetti da insufficienza renale: http://www.leishmania.it/?p=90
[2] Resistenza di Leishmania infantum ai composti antimoniali e proposta di nuove strategie terapeutiche:
http://www.leishmania.it/?p=61
[3] Enrofloxacin - metronidazolo: http://www.leishmania.it/?page_id=56
[4] Metronidazolo - spiramicina: http://www.leishmania.it/index.php?page_id=55
[5] Amfotericina B: http://www.leishmania.it/index.php?page_id=54
[6] Versione PDF: http://www.leishmania.it/wp-content/uploads/file/Leishmania_org(it)-Leishmaniosi_canina-
Terapia.pdf
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[10] Pentamidina: http://www.biam2.org/www/Sub3379.html
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[13] Oliva, 1995: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=8821600&d
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[14] Allopurinolo: http://www.rxlist.com/cgi/generic/allopur.htm
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[26] versione PDF: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_pdf&pid=S0100-879X2000000700016&lng=en&nrm=is
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[33] Gangneux et al., 1999:
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uids=10586123
[34] articolo completo: http://www.john-libbey-eurotext.fr/en/print/e-docs/00/01/5F/DE/article.md
[35] Moreno, Alvar, 2002:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=pubmed&dopt=Abstract&list_
uids=12377257
[36] Poot et al., 2005:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&list_uids=15893068&
dopt=Abstract
[37] test: http://www.oie.int/eng/normes/mmanual/A_00111.htm

Source: http://www.leishmania.it/wp-content/uploads/file/Leishmania_org(it)-Terapia_LCan-2007_10_03-1144.pdf