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Cimetidine - altes Magenmittel vor neuer
Karriere als Antikrebsmittel
Friedrich R. Douwes
Klinik St. Georg Bad Aibling
Einleitung
Die konventionellen Krebstherapien können leider nicht immer alle malignen
Zellen aus dem Organismus eliminieren, so dass häufig Rezidive und
Metastasen auftreten. Mit adjuvanten und komplementären
Therapiemaßnahmen wird versucht, diese Rezidivbildung zu verhindern.
Seit vielen Jahren ist bekannt, dass Cimetidine (bekannt als Tagamet) einen
positiven Effekt auf den Verlauf einer Tumorerkrankung haben kann. Leider
ist das aber weder bei Ärzten und Onkologen noch bei Patienten hinreichend
bekannt. Eine Therapie mit Cimetidine kann zur Metastasenprävention, zur
Proliferationshemmung von Krebswachstum in fortgeschrittenen Fällen und
zur Verlängerung der Überlebenszeit beitragen. Dies trifft besonders bei
kolorektalen und gastrointestinalen, aber auch bei anderen Malignomen zu.
Cimetidine reduziert die Bildung von Magensäure, indem es die H2
Rezeptoren an den säurebildenden Zellen der Magenschleimhaut blockiert.
Diese Zellen binden normalerweise Histamin, um die, für die Verdauung so
wichtige Magensäure, zu bilden. Diese Wechselwirkung am Rezeptor (H2-
Antagonismus) stoppt dann die Säurebildung. Daher wurde Cimetidine häufig
zur Behandlung von Magenbeschwerden (z.B. Refluxösophagitis, Gastritis,
Magenulcera etc) verschrieben.
Bevor wir über die neue Generation der Emetika wie Ondansetron etc.
verfügen konnten, wurde Cimetidine auch als Antiemetikum bei
Chemotherapien eingesetzt. Bereits 1998 wurde die interessante Beobachtung
bekannt, dass Patienten mit einem Kolonkarzinom, die zusätzlich mit
Cimetidine behandelt wurden, ein besseres und längeres Ansprechen auf die
Chemotherapie hatten als Patienten, die kein Cimetidine erhielten (1). Jetzt,
cirka 30 Jahre nach Einführung von Cimetidine als Magenmittel, steht ihm
eine neue Karriere als Antikrebsmittel bevor.
Ein unerwartetes Antikrebsmittel

Die ersten Studien, die zeigten, dass Cimetidine Antitumor-Eigenschaften hat,
gehen bis in die siebziger Jahre zurück. Zunächst wurde eine immunologische
Wirkung angenommen, dann aber konnte bald gezeigt werden, dass
Cimetidine über ganz unterschiedliche Mechanismen verfügt, um
wirkungsvoll in die Proliferation von Krebszellen bzw. Krebsgewebe
einzugreifen.
In einer prospektiv, randomisierten Studie aus dem Jahr 1988 erhielten 181 Patienten mit Magenkrebs für die Dauer von zwei Jahren Cimetidine (2 x tägl. 400 mg) bzw. Placebo. Diejenigen Patienten, die Cimetidine erhalten hatten, überlebten im Vergleich zur Placebogruppe signifikant länger. Besonders Patienten mit fortgeschrittenen Krebsleiden profitierten deutlich von der Therapie mit Cimetidine. In einer anderen 1994 durchgeführten Studie erhielten Patienten mit Kolonkrebs 7 Tage präoperativ und 2 Tage postoperativ Cimetidine 2 x 400 mg oral. Diese Maßnahme allein reduzierte die 3-Jahresmortalität von 41% auf 7%. Bei der histologischen Auswertung fand man zudem eine deutliche höhere Lymphozyten-Infiltration im Tumorgewebe als in den Placebofällen (2). Täglich werden bei uns Tausende von Kolonkarzinom-Patienten operiert und anschließend einer teuren adjuvanten Chemotherapie z.B. mit 5-FU, Folisäure und Oxaliplatin (FOLFOX- Schema) unterzogen, aber diese billige und effektive Präventionsmaßnahme ist nicht nur weitgehend unbekannt, sondern wird auch in vielen Fällen verschlafen. Es ist bekannt, dass die Tumor infiltrierenden Lymphozyten (TiL) ein guter prognostischer Indikator sind. Je mehr Lymphozyten vorhanden sind, desto besser sind die zelluläre Immunabwehr und damit die Prognose. Eine japanische Studie aus dem Jahre 2002, an der 15 Kliniken beteiligt waren, zeigte bei Patienten mit Kolonkrebs, die mit Cimetidine behandelt wurden, eine signifikante Verbesserung der 10-Jahres-Überlebenszeit. Die im BJM 2002(3) veröffentlichte Studie konnte zeigen, dass die Patienten mit Kolonkarzinom, die postoperativ zur Chemotherapie 800 mg Cimetidine erhielten, eine 10 Jahres-Überlebenszeit von 85% aufwiesen, die Placebogruppe dagegen nur von 50%. Also ein Benefit von 35% durch die gleichzeitige Verabreichung von Cimetidine zur Chemotherapie. Diese Studie zeigte auch besonders eindrucksvoll, dass die Krebsformen mit der größten Tendenz zur Metastasierung den größten Benefit hatten. Zahlreiche Studien der letzten zwei Jahre belegen ebenfalls die positive Antikrebswirkung von Cimetidine. Eine 2006 publizierte japanische Studie zeigte, dass die mit Cimetidine behandelte Gruppe von Patienten mit rezidivierten Kolonkrebs, für die eine Nachresektion erforderlich war, davon signifikant profitierten, im Vergleich zu den nur operierten (4). Eine sehr interessante Studie aber wurde 2006 im International Journal of Oncology publiziert, die den therapeutischen Wert von Cimetidine als Antikrebsmittel massiv untermauerte. Diese Studie zeigte, dass Cimetidine die Überlebenszeit von konventionell operierten Patienten mit Glioblastomen deutlich verlängern konnte (5). Beim Glioblastom handelt es sich um den häufigsten primären malignen Hirntumor. Die Prognose ist sehr schlecht, da auch Strahlen- und Chemotherapie alleine oder in Kombination nicht signifikant zu einer Verlängerung der Überlebenszeit führen. Hoffnung bietet hier eventuell die lokale Hyperthermie wie erste Studien zeigten. Mäuse denen menschliche Glioblastomzellen inokkuliert worden sind, wurden in zwei Gruppen geteilt. Eine Gruppe erhielt das Zytostatikum Temozolomid (Temodal), die andere Gruppe neben dem Zytostatikum auch noch Cimetidine. Die Überlebenszeit der letzteren Gruppe war signifikant länger.
Die Annahme, dass Patienten mit Glioblastom von der regelmäßigen
Einnahme von 2 x 400 mg Cimetidine profitieren, liegt deshalb nicht allzu
fern, wie auch unsere eigenen Erfahrungen zeigen.
Wie wirkt Cimetidine als Antikrebsmittel?

Hierzu gibt mehrere Hypothese die Wirkung von Cimetidine zu erklären.
1. durch Immunmodulation 2. durch Proliferationshemmung und 3. durch die Hemmung der Zellmigration und Metastasierung. Histamin spielt im Körper nicht nur bei allergischen Reaktionen eine bedeutende Rolle, sondern auch bei der physiologischen Funktion des Magen-Darm Traktes. Hier wirkt es wie ein Neurotransmitter. Histamin hat auch eine hemmende Wirkung auf das Immunsystem. Viele Krebsformen sezernieren Histamin (3, 5, 6). Eine Histamin Freisetzung erfolgt auch häufig nach chirurgischer Intervention im Magen-Darm-Trakt. Im Tumorgewebe bewirkt Histamin eine Suppression spezieller Immunzellen und verhindert so, dass das Immunsystem seine tumorzerstörende Tätigkeit aufnehmen kann. Histamin kreiert ein immunsuppressives Umfeld in und um den Tumor gemeinsam mit der linksdrehenden Milchsäure, die ebenfalls vom Tumor gebildet wird. In diesem Milieu kann der Tumor nicht nur gut wachsen, sondern sich auch blendend ausbreiten. Da Cimitidine ein Histaminrezeptor-Antagonist ist, kann es durch Blockade des Histamins dessen immunsuppressive Wirkung im Tumorgebiet abschwächen (6, 7) Die Gabe von Cimetidine an Tumorpatienten kann daher das Immunsystem zu einer stärkeren Antitumorwirkung anregen, so dass es zu einer höheren Absterberate und Proliferationshemmung kommt. Unterstützt werden kann dieser Prozess auch durch die gleichzeitige Applikation rechtsdrehender Milchsäure (RMS) oder Baseninfusionen, die den immun-lähmenden Säuremantel um den Tumor beseitigen. Während Histamin das Wachstum und die Proliferation bestimmter Krebszellen stimuliert, könnte die Antikrebswirkung von Cimetidine lediglich in seiner Antihistaminwirkung bestehen (8, 9). Zahlreiche Untersuchungen aber haben gezeigt, dass Cimetidine sehr effektive und wertvolle immunologische Wirkungen hat, die den Wirt in die Lage versetzen, den Krebs effektiver zu bekämpfen und länger mit ihm zu leben. Schon sehr alt ist die Beobachtung, dass T-Suppressor Zellen an ihrer Oberfläche Histaminrezeptoren enthalten (10, 11). T-Suppressorzellen aktivieren das Tumorwachstum. Werden diese Zellen z. B durch Hemmung des Histaminrezeptors blockiert, kann die Immunität normalisiert werden (7, 14-16). In diesem Zusammenhang ist besonders das Verhältnis von TH1 und TH2 Lymphozyten zu beachten, wobei besonders die TH2 durch die Freisetzung von Entzündung fördernden Zytokinen das Tumorwachstum stimulieren. Im Vergleich zu Gesunden haben Magenkarzinom Patienten höhere Spiegel von
T-Suppressorzellen, besonders auch von TH2 Lymphozyten (eigene
Beobachtung). Cimetidine führt zu einer Reduktion der T-Suppressorzellen
und zu einer Normalisierung der TH1/Th2 Ratio (17).
Durch chirurgische Maßnahmen, auch Biopsien, gelangen Tumorzellen in die
Blutbahn. Bei einem geschwächten Immunsystem kann das dazu beitragen,
dass sich Tumorzellen der Immunsurveillance entziehen und sich so leichter
Metastasen etablieren können (7, 15, 16). Cimetidine aber kann eine bestehende
Immunsupression beseitigen und so dem Immunsystem helfen, eine bessere
Immunkontrolle über die malignen Zellen bzw. das Tumorgewebe auszuüben.
Viele Tumore weisen als Teil einer aktiven Immunantwort eine massive
Lymphozyteninfiltration auf. Die Gegenwart von Lymphozyten im
Tumorgewebe weist auf eine bessere Prognose hin im Gegensatz zur
Lymphozytenarmut (2, 17). Mit mehr Lymphozyten im Tumorgewebe ist die
tumorspezifische Abwehr und damit das Tumorgeschehen deutlich besser zu
kontrollieren. Behandelt man Patienten mit kolorektalen Tumoren mit
Cimetidine, steigt die Anzahl der Patienten, die eine kräftige Infiltration mit
Lymphozyten aufweisen, wahrscheinlich dadurch, dass die negative Wirkung
von Histamin aufgehoben wird (18).
Die postoperative Applikation von Cimetidine erhöht die Effektorzellen und
damit die Fähigkeiten der Immunsurveillance, so dass das krankheitsfreie
Intervall und die Überlebenszeiten der so behandelten Patienten steigen (19).
In jüngsten klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Cimetidine vor
und nach Operation appliziert, einen positiven Effekt auf die
Wiederherstellung einer ausgewogenen Immunität hat, insbesondere durch die
Regulierung des TH1/TH2 Quotienten (21). Cimetidine stimuliert spezifische
Lymphozytentypen, aber auch Granulocyten. Sechs Gesunde wurden über
eine Woche mit 800 mg Cimetidine täglich behandelt. Blutproben wurden am
Beginn, am ersten, dritten, fünften und siebten Tag genommen. Die
Cimetidine-Einahme war assoziiert mit einer Erhöhung der Leukozytenzahl,
speziell den Granulozyten, aber auch den Lymphozyten. Auch dies ist ein
Hinweis darauf, dass Cimetidine das Immunsystem aktiviert, was wiederum
nützlich sein kann für eine aktive, tumorspezifische Immunantwort (22).
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass Cimetidine die zelluläre
Immunität durch mehrere Mechanismen aktiviert. Es hebt den
immunsupressiven Effekt von Histamin durch Blockade des
Histaminrezeptors auf der T-Zelloberfläche auf, es erhöht die Anzahl der
infiltrierenden Lymphozyten im Tumorgewebe und stimuliert das periphere
Immunsystem.
Cimetidine hemmt Tumorwachstum

Neben der beschriebenen immunologischen Wirkung hemmt und verlangsamt
Cimetidine das Tumorwachstum. Dies konnte in Zellkulturversuchen
nachgewiesen werden. Die Proliferation kolorektaler Tumorzellen und
Melanomzellen können in der Kultur dosisabhängig mit Histamin stimuliert
werden. Durch Cimetidine kann dies verhindert werden (8,23). In einem
anderen Versuch konnten Pankreaskrebs-Transplantate auf Nacktmäuse durch
die gleichzeitige Applikation von Cimetidine entscheidend gehemmt werden.
Dies unterstützt, dass es gerechtfertigt sein kann, Patienten mit kolorektalen
Karzinomen, Melanome, Gliome und andere Malignomen mit Cimetidine
komplementär zu therapieren.
Darüber hinaus wird die durch eine regelmäßige Einnahme von Cimetidine
beobachtete signifikante Verlängerung der Überlebenszeit auch auf eine
Hemmung der Angiogenese zurückgeführt (25,26). In einer Studie konnte
gezeigt werden, dass die Angiogenese d.h. die Neubildung von Tumorgefäßen
durch Cimetidine stark gehemmt werden kann (25). Cimetidine fördert die
Apoptose in Tumorzellen, wie eine chinesische Studie bei Magenkrebs
gezeigt hat (26). Durch die Hemmung der Proliferation fördernden Wirkung
von Histamin, die Hemmung der Angiogenese, die Förderung der Apoptose
sowie der immunmodulierenden Wirkung wirkt Cimetidine also mit ganz
verschiedenen Mechanismen hemmend auf das Tumorwachstum.
Cimetidine hemmt die Metastasenbildung

Bekanntlich stirbt ein Patient selten an seinem Primärtumor, sondern an
seinen Metastasen. Cimetidine hemmt Tumorzellen zu proliferieren und zu
metastasieren und bewirkt dadurch eine Verlängerung der Überlebenszeit.
Adhäsionsmoleküle spielen bei vielen biologischen Prozessen
eine bedeutende Rolle z.B. der Wundheilung, der Immunantwort und der
Metastasierung. Die Adhäsionsmoleküle werden auf der Oberfläche von
Endothelzellen, die die Gefäße auskleiden, gebildet und ermöglichen deren
dichten Zusammenhalt. Adhäsionsmoleküle sind bekanntlich sehr intensiv an
der Bildung von Metastasen beteiligt, da sie die Anheftung der im Blut
zirkulierenden Zellen an die Gefäßwand ermöglichen. Wenn z.B. epitheliale
Zellen in den Blutstrom zur Leber gelangen, triggern sie in den Epithelzellen
der Leberkapillaren die Freisetzung eines Adhäsionsmoleküls, das E-Selectin
genannt wird. Dieses spezifische Adhäsionsmolekül ist besonders Krebszellen
behilflich, Metastasen zu bilden (27). Viele verschiedene Krebsformen
benützen z.B. die Lewis Antigene, das sind Zuckermoleküle auf der
Zelloberfläche, die eine Immunantwort auslösen können, um das E-Selectin
an die Zellwand zu binden. Cimetidine kann die Zellmigration und Adhäsion
dadurch verhindern, dass es die Freisetzung von E-Selectin hemmt. Gibt man
z.B. immunsupprimierten Mäusen mit Lebermetastasen Cimetidine, kann
dadurch eine Metastasierung erfolgreich verhindert werden. Dabei spielt
Cimetidine eine besondere Rolle, denn ähnliche Verbindungen, die ebenfalls
H2 blocken wie Famotidin und Ranitidin (Zantic), zeigen keine Effekte im
Tumorgeschehen, die sich mit denen von Cimetidine vergleichen lassen. Das
weist daraufhin, dass die Wirkung, die Cimetidine auf das Tumorwachstum
hat, nicht nur über die reine H2 Blockade bzw. Bindung an den H2 Rezeptor
wirkt (28). Nach der Feststellung, dass Cimetidine die Fähigkeit besitzt, eine
Metastasierung eines Primärtumor zu verhindern, wurde eine ältere Studie
reevaluiert, in der Patienten mit kolorektalen Karzinomen Cimetidine vor und
nach der Operation erhalten hatten. Dabei konnte gezeigt werden, dass
Cimetidine besonders deutlich zur Verlängerung der Überlebenszeit beitrug
und zwar besonders bei den Tumoren, die einen hohen Spiegel von zwei
Lewis Antigenen aufwiesen (3). Diejenigen Patienten, deren Tumor Lewis
Antigene aufwies und die Cimetidine erhielten, hatten eine erstaunliche
Überlebensrate von 91% im Vergleich von 34% zu denen, die kein Cimetidine erhielten. Nach diesen Ergebnissen kann ernsthaft auf den Einsatz von Cimetidine in der komplementären Onkologie nicht mehr verzichtet werden. Eine japanische Studie (leider keine deutsche) von 2003 zeigte, dass Cimetidine die Adhäsion von Magen-, Ösophagus- und Brustkrebszellen hemmen kann, die alle ein spezifisches Lewis Antigen exprimieren, das Endothelzellen zur Sekretion von E-Selectin veranlassen. Sie empfahlen Cimetidine zur Metastasenprophylaxe bei diesen Tumorentitäten. Zusammenfassung Die positiven Effekte von Cimetidine zur Rezidiv- und Metastasenprophylaxe sind gut dokumentiert. Über mehr als zwanzig Jahre ist soviel reproduzierbares Wissen zusammengetragen worden, das belegt, dass Cimetidine über verschieden Mechanismen verfügt, die es dem Tumor schwer machen zu rezidivieren und zu metastasieren. Es wirkt durch Beseitigung der Immunsuppression durch Histaminblockade, durch Immunmodulation, Hemmung der Angiogenese, Förderung der Apoptose und Hemmung der Zelladhäsion. Cimetidine weist einen Synergismus mit einigen bekannten Zytostatika auf, kann aber auch aufgrund vorliegender Studien allein eingesetzt werden. Da es sich um ein billiges, nicht mehr patentierfähig Medikament handelt, wird es schwer, die klinischen Studien durchzuführen, die nötig wären, um es endgültig als gleichwertiges Antikrebsmittel zu etablieren. Es sollte aber möglich sein, dass es sich aufgrund seiner vielfältigen und gut dokumentierten Wirkungsmechanismen fest in der komplementären Onkologie etabliert. Literatur

Source: http://www.ganzheitsmedizin-la.de/Praxis-News/Cimetidin_in_der_Krebstherapie.pdf