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Actualités VIDAL du 05/05/2009.
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VIDAL 2009
Médicaments
orlistat
FORMES et PRÉSENTATIONS
Gélule à 60 mg (corps portant la mention «alli»; tête turquoise; bande centrale bleu sombre): Flacons de 42 et de 84 munis d'une sécurité enfant, avec étui de transport pouvant contenir 3 gélules.
COMPOSITION

Excipients : cellulose microcristalline (E 460), carboxyméthylamidon sodique, povidone (E 1201), laurylsulfate de sodium, talc. Enveloppe de la gélule : gélatine, carmin d'indigo (E 132), dioxyde de titane (E 171), laurylsulfate de sodium, monolaurate de sorbitane. Encre d'impression : gomme laque, oxyde de fer noir (E 172), propylèneglycol. Bande de la gélule : gélatine, polysorbate 80, carmin d'indigo (E 132).
DC INDICATIONS
Alli est indiqué en association à un régime modérément hypocalorique et pauvre en graisses, dans le traitement du surpoids (Indice de Masse Corporelle [IMC] >= 28 kg/m2) chez l'adulte.
DC POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
La posologie recommandée pour Alli est de 1 gélule à 60 mg à prendre 3 fois par jour. La gélule doit être prise avec de l'eau immédiatement avant, pendant ou jusqu'à une heure après chacun des principaux repas. Si un repas est sauté ou ne contient pas de graisses, la prise d'orlistat doit être supprimée. Ne pas prendre plus de 3 gélules à 60 mg par 24 heures. Le traitement ne doit pas dépasser 6 mois. Les patients n'ayant pas perdu de poids au bout de 12 semaines de traitement par Alli doivent consulter leur médecin ou un pharmacien. Il peut être nécessaire d'arrêter le traitement. Le régime alimentaire et l'exercice physique sont des parties importantes d'un programme de perte de poids. Il est recommandé d'instaurer un régime alimentaire et un programme d'exercices physiques avant le début du traitement par Alli. Lors du traitement par l'orlistat, le patient doit suivre un régime alimentaire bien équilibré sur le plan nutritionnel, modérément hypocalorique, contenant environ 30 % de calories provenant des lipides (exemple : dans un régime à 2000 kcal/jour, cette proportion correspond à < 67 g de lipides). L'apport journalier en lipides, glucides et protéines doit être réparti sur les trois principaux repas. Le patient doit continuer à suivre le régime alimentaire et le programme d'exercices physiques après l'arrêt du traitement par Alli. Alli ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans compte tenu de l'insuffisance de données concernant son efficacité et sa tolérance. Les données sur l'utilisation de l'orlistat chez des personnes âgées sont limitées. L'effet de l'orlistat n'a pas été étudié chez des insuffisants hépatiques et/ou rénaux. Toutefois, comme l'absorption de l'orlistat est minime, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé ou chez l'insuffisant hépatique et/ou rénal. DC CONTRE-INDICATIONS
• Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
• Traitement concomitant par la ciclosporine (cf Interactions).
• Syndrome de malabsorption chronique.
• Cholestase.
• Grossesse, allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
• Traitement concomitant par la warfarine ou un autre anticoagulant oral (cf Interactions et DC MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Il faut conseiller aux patients de suivre les recommandations diététiques qui leur ont été données (cf Posologie/Mode d'administration). La possibilité de voir apparaître des troubles gastro-intestinaux (cf Effets indésirables) peut augmenter si l'orlistat est pris avec un repas riche en graisses ou si le régime alimentaire du patient est hyperlipidique.
Le traitement par l'orlistat pourrait altérer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K) : cf Interactions. Pour cette raison, un supplément multivitaminique doit être pris au coucher.
Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration du contrôle métabolique chez les diabétiques. Les patients sous traitement antidiabétique doivent donc consulter un médecin ou un pharmacien avant de débuter un traitement par Alli, car il pourrait être nécessaire d'adapter la dose du médicament antidiabétique.
Une perte de poids peut s'accompagner d'une amélioration de la tension artérielle et de la cholestérolémie. Les patients sous traitement anti-hypertenseur ou hypocholestérolémiant doivent consulter un médecin ou un pharmacien quand ils prennent Alli, car il pourrait être nécessaire d'adapter la dose de leur traitement.
Les patients traités par l'amiodarone doivent consulter un médecin ou un pharmacien avant le début du traitement par Alli (cf Interactions).
Des cas d'hémorragie rectale ont été rapportés chez des patients prenant de l'orlistat. Dans ce cas, le patient doit consulter un médecin.
Afin de prévenir l'échec possible de la contraception orale, qui pourrait survenir en cas de diarrhées sévères, l'utilisation d'une méthode de contraception complémentaire est recommandée (cf Interactions).
DC INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :
• Ciclosporine : une diminution des taux plasmatiques de ciclosporine a été observée dans une étude d'interaction médicamenteuse et également rapportée dans plusieurs cas lorsque l'orlistat est administré en association à la ciclosporine. Cela pourrait conduire à une diminution de l'efficacité immunosuppressive. L'administration simultanée de Alli et de ciclosporine est contre-indiquée (cf Contre-indications).
• Anticoagulants oraux : lorsque la warfarine ou d'autres anticoagulants oraux sont associés à l'orlistat, la valeur de l'INR (international normalised ratio) pourrait être affectée (cf Effets indésirables). L'administration simultanée de Alli et de warfarine ou d'un autre anticoagulant oral est contre-indiquée (cf Contre-indications).
• Contraceptifs oraux : une étude spécifique d'interaction médicamenteuse a démontré l'absence d'interaction entre les contraceptifs oraux et l'orlistat. L'orlistat peut toutefois réduire indirectement la biodisponibilité d'un contraceptif oral, ce qui pourrait aboutir à des grossesses inattendues dans certains cas. Une méthode de contraception complémentaire est recommandée en cas de diarrhée sévère (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
• Vitamines liposolubles : le traitement par l'orlistat peut potentiellement diminuer l'absorption des vitamines liposolubles (A, D, E et K). Au cours des essais cliniques, chez la plupart des sujets traités par l'orlistat jusqu'à 4 ans, les concentrations plasmatiques des vitamines A, D, E et K et du bêtacarotène sont restées dans les limites de la normale. Il faut toutefois conseiller aux patients de prendre un supplément multivitaminique au coucher afin d'assurer des apports vitaminiques adéquats (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
• Acarbose : en l'absence d'études d'interactions pharmacocinétiques, l'administration simultanée d'Alli et d'acarbose n'est pas recommandée.
• Amiodarone : une diminution de la concentration plasmatique d'amiodarone a été observée chez un nombre limité de volontaires sains après l'administration d'une dose unique d'amiodarone en association avec l'orlistat. La pertinence clinique de cet effet n'est pas connue chez les patients traités par l'amiodarone. Les patients traités par l'amiodarone doivent consulter un médecin ou un pharmacien avant de débuter un traitement par Alli. Il pourrait être nécessaire d'adapter la dose d'amiodarone pendant le traitement avec Alli.
DC GROSSESSE et ALLAITEMENT
Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'orlistat chez la femme enceinte. Les études chez l'animal n'ont pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la mise bas ou le développement post-natal (cf Sécurité préclinique).
Alli est contre-indiqué pendant la grossesse (cf Contre-indications).
Le passage dans le lait maternel n'étant pas connu, Alli est contre-indiqué en période d'allaitement (cf Contre-indications).
DC CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES
L'orlistat n'a aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.
DC EFFETS INDÉSIRABLES
Les effets indésirables de l'orlistat sont essentiellement d'ordre gastro-intestinal et liés à l'effet pharmacologique du médicament, qui s'oppose à l'absorption des graisses ingérées.
Les effets indésirables gastro-intestinaux identifiés lors d'essais cliniques d'une durée de 18 mois à 2 ans avec l'orlistat 60 mg ont été généralement modérés et transitoires. Ils sont généralement survenus au début du traitement (au cours des trois premiers mois) et la majorité des patients n'en a présenté qu'un seul épisode. Le suivi d'un régime alimentaire pauvre en graisses diminue la probabilité de survenue des effets indésirables gastro-intestinaux (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Les événements indésirables sont classés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence. Les fréquences sont définies de la manière suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les fréquences des effets indésirables enregistrés après commercialisation de l'orlistat sont inconnues, car ces effets ont été rapportés de manière spontanée sans connaissance de la taille de la population traitée.
Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.
du système lymphatique :- Fréquence inconnue : Diminution du taux de prothrombine et augmentation de l'INR (cf Contre-indications et Interactions) Réactions d'hypersensibilité, y compris réaction anaphylactique, bronchospasme, angio-oedème, prurit, rash, urticaire Affections gastro-intestinales : - Très fréquent : Taches huileuses, flatulences avec suintement, selle impérieuse, selles grasses et huileuses, émission huileuse, flatulence, selles molles Douleurs abdominales, incontinence fécale, selles liquides, selles fréquentes Diverticulite, hémorragie rectale modérée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) Hépatite, cholélithiase, augmentation des transaminases et des phosphatases alcalines tissu sous-cutané :- Fréquence inconnue : * Le traitement par l'orlistat est susceptible d'induire de l'anxiété par anticipation des réactions indésirables digestives ou à la suite de celles-ci.
DC SURDOSAGE
Aucun événement clinique significatif n'a été mis en évidence chez des sujets de poids normal et des sujets obèses exposés à des doses uniques de 800 mg d'orlistat et des doses multiples allant jusqu'à 400 mg trois fois par jour pendant 15 jours. De plus, des doses de 240 mg trois fois par jour ont été administrées à des patients obèses pendant 6 mois. Dans la majorité des cas de surdosage avec orlistat notifiés depuis la commercialisation, il n'a été rapporté soit aucun événement indésirable soit des événements indésirables similaires à ceux observés à la posologie recommandée.
En cas de surdosage, un avis médical doit être demandé. En cas de surdosage important en orlistat, il est recommandé de surveiller le patient pendant 24 heures. D'après les études réalisées chez l'animal et chez l'homme, tout effet systémique imputable aux propriétés d'inhibition des lipases de l'orlistat devrait être rapidement réversible.
PP PHARMACODYNAMIE
Classe pharmacothérapeutique : agent anti-obésité d'action périphérique (code ATC : A08AB01).
L'orlistat est un inhibiteur puissant, spécifique et d'action prolongée des lipases gastro-intestinales. Il exerce son activité thérapeutique dans la lumière de l'estomac et de l'intestin grêle en formant une liaison covalente avec le site sérine actif des lipases gastriques et pancréatiques. L'enzyme inactivée ne peut donc plus hydrolyser les triglycérides d'origine alimentaire en acides gras libres et monoglycérides absorbables.
Les résultats des études cliniques ont permis d'estimer que la prise d'orlistat à raison de 60 mg trois fois par jour bloque l'absorption d'environ 25 % des graisses alimentaires. L'orlistat entraîne une augmentation de la quantité de graisse dans les selles 24 à 48 heures après la prise. A l'arrêt du traitement, le contenu des selles en graisses revient habituellement aux valeurs initiales en 48 à 72 heures.
Deux études randomisées, contrôlées en double aveugle contre placebo, chez des adultes présentant un IMC >= 28 kg/m2, sont en faveur de l'efficacité de l'orlistat 60 mg à raison de trois prises par jour en association à un régime hypocalorique pauvre en graisses. Le principal paramètre d'évaluation, la modification du poids corporel par rapport à sa valeur initiale (au moment de la randomisation), a été évalué en termes de modification du poids corporel au cours du temps (tableau 1), et par le pourcentage des sujets ayant perdu >= 5 % ou >= 10 % de leur poids corporel initial (tableau 2). Bien qu'elle ait été évaluée pendant 12 mois de traitement dans les deux études, la perte de poids a majoritairement été observée au cours des six premiers mois.
Tableau 1 : Effet de 6 mois de traitement sur le poids corporel initial Tableau 2 : Analyse des répondeurs à 6 mois Perte de >= 5 % du poids corporel Perte de >= 10 % du poids corporel (a) p < 0,001 par rapport au placebo(b) p < 0,01 par rapport au placeboLa perte de poids induite par l'orlistat 60 mg a conféré d'autres bénéfices importants pour la santé en plus de la perte de poids. Le changement relatif moyen pour le cholestérol total était de - 2,4 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 5,20 mmol/l et de + 2,8 % pour le placebo (valeur initiale 5,26 mmol/l). Le changement relatif moyen pour le cholestérol LDL était de - 3,5 % pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 3,30 mmol/l) et de + 3,8 % pour le placebo (valeur initiale 3,41 mmol/l). Pour le tour de taille, le changement moyen était de - 4,5 cm pour l'orlistat 60 mg (valeur initiale 103,7 cm) et de - 3,6 cm pour le placebo (valeur initiale 103,5 cm). Toutes les comparaisons ont été statistiquement significatives par rapport au placebo.
PP PHARMACOCINÉTIQUE
Des études menées chez des volontaires sains et obèses ont montré que l'absorption de l'orlistat est très faible. 8 heures après l'administration orale d'orlistat, les concentrations plasmatiques d'orlistat sous forme inchangée ne sont pas mesurables (< 5 ng/ml). En général, aux doses thérapeutiques, la détection plasmatique d'orlistat sous forme inchangée est sporadique et les concentrations extrêmement faibles (< 10 ng/ml ou 0,02 µmol), sans signe d'accumulation, ce qui est compatible avec une absorption très faible. Le volume de distribution n'a pas été mesuré, le médicament étant très peu absorbé et n'ayant pas de pharmacocinétique systémique définie. In vitro, le pourcentage de fixation de l'orlistat aux protéines plasmatiques (les lipoprotéines et l'albumine sont les principales protéines de liaison) est supérieur à 99 %. La distribution de l'orlistat dans les érythrocytes est négligeable. D'après les études effectuées chez l'animal, il semble que le métabolisme de l'orlistat ait lieu principalement dans la paroi gastro-intestinale. D'après une étude chez des patients obèses, pour la très faible fraction de la dose absorbée au niveau systémique, les deux métabolites principaux, M1 (hydrolysation du cycle lactone à 4 atomes) et M3 (M1 avec clivage de la fraction N-formyl de la leucine) représentent au total environ 42 % de la concentration plasmatique totale. M1 et M3 ont un cycle bêta-lactone ouvert et une activité d'inhibition des lipases extrêmement faible (respectivement 1000 à 2500 fois inférieures à celle de l'orlistat). Compte tenu de cette faible activité inhibitrice et des faibles concentrations plasmatiques aux doses thérapeutiques (en moyenne 26 ng/ml et 108 ng/ml, respectivement), ces métabolites sont considérés comme dépourvus d'effet pharmacologique. Les études réalisées chez des sujets de poids normal et obèses ont montré que la principale voie d'élimination du produit non absorbé se fait par voie fécale. Environ 97 % de la dose administrée est excrétée dans les selles, dont 83 % sous forme inchangée. L'excrétion rénale totale de l'orlistat et de ses métabolites est inférieure à 2 % de la dose administrée. L'élimination totale (fécale et urinaire) se fait en 3 à 5 jours. L'élimination de l'orlistat semble similaire chez les volontaires sains et obèses. L'orlistat et ses métabolites M1 et M3 sont excrétés par voie biliaire. PP SÉCURITE PRÉCLINIQUE
Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, génotoxicité, cancérogenèse, et toxicité sur les fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
DP CONDITIONS DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.
Conserver le flacon soigneusement fermé à l'abri de l'humidité.
Éliminer toute gélule conservée dans l'étui de transport pendant plus d'un mois.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
EU/1/07/401/007 ; CIP 3400939159645 (2009) 42 gél.
EU/1/07/401/009 ; CIP 3400939159874 (2009) 84 gél.
Titulaire de l'AMM : Glaxo Group Limited, Glaxo Wellcome House, Berkeley avenue, Greenford, Middlesex, UB6 0NN, Royaume-Uni.
GlaxoSmithKline Santé Grand Public
78164 Marly-le-Roi cdx. Tél : 01 39 17 80 00

Source: http://www.fnamn.fr/pdf_public/monographiealli.pdf