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DANIELE DELLA SANTA (1), MARCO BIZZETI (2) Nel cane l’ipokaliemia è una rara complicazione della terapia diuretica con furose- mide. In medicina umana circa il 10% dei pazienti in terapia con diuretici d’ansa ed il20-30% di quelli in terapia con diuretici tiazidici, sviluppa ipokaliemia. Tale incidenzarisulta superiore per i tiazidici (nonostante l’escrezione frazionata del potassio legata allasomministrazione dei diuretici d’ansa sia superiore) in virtù della loro maggiore duratad’azione. Non esistono studi analoghi condotti nel cane, ma si ritiene che l’incidenza siamolto più limitata. È stato inoltre osservato che i diuretici d’ansa, inibendo il riassorbi-mento del magnesio a livello di ansa di Henle, ne aumentano l’escrezione urinaria e pos-sono, anche se raramente, causare ipomagnesiemia. In due cani (affetti da miocardiopa-tia dilatativa e malattia valvolare degenerativa mitralica) alla somministrazione di furo-semide, pimobendan e, in un caso, spironolattone ha fatto seguito lo sviluppo di un’ec-topia ventricolare. In entrambi i casi è stata riscontrata ipokaliemia; l’integrazione oraledi potassio ha comportato la normalizzazione della potassiemia e la scomparsa dell’arit-mia ventricolare senza che venisse somministrato alcun farmaco antiaritmico. In ognicane con insufficienza cardiaca ed in terapia con furosemide in cui si verifichi l’im-provvisa insorgenza di un’aritmia ventricolare dovrebbero essere valutati i livelli pla-smatici del potassio.
Parole chiave: cane, ipokaliemia, furosemide, ectopia ventricolare, insufficienza Both loop and thiazide diuretics administration induces marked kaliuresis that, in people, leads to the development of hypokalemia in a significant percentage of patients.
20-30% of patients receiving standard doses of thiazides and about 10% of patients treat-ed with loop diuretics develop hypokalemia. Viceversa in the dog hypokalemia is a rarecomplication of diuretic therapy. Hypokalemia may promote, especially if the patient isconcurrently receiving digitalis, the appearance of supraventricular and ventricular (1) Dottorando in Medicina Veterinaria, Dipartimento di Clinica Veterinaria, Direttore Prof. FabioCarlucci.
(2) Dipartimento di Clinica Veterinaria, Direttore Prof. Fabio Carlucci.
ectopic rhythms. This arrhythmias may be enhanced by hypokalemia/induced increasedautomaticity and/or facilitation of re-entry. Potassium repletion is the preferred thera-peutical approach in human medicine, but routine oral supplementation is not currentlyrecommended. This report describes two clinical cases of dogs (affected by either dilat-ed cardiomyopathy and degenerative mitral valve disease) in which ventricular ectopydeveloped following administration of furosemide, pimobendan and, in one case,spironolactone. In the former case ventricular bigeminism leading to syncope was diag-nosed; in the latter isolated premature ventricular complexes with two different mor-phologies were detected. In both cases hypokalemia was detected and subsequent oralpotassium supplementation led to normalization of serum potassium levels and ventric-ular arrhythmia without the need of administering any antiarrhytmic drug. In all dogswith heart failure receiving furosemide, sudden onset of a ventricular arrhythmia shouldprompt evaluation of serum potassium levels.
Key words: dog, hypokalemia, furosemide, ventricular ectopy, congestive heart fail- L’ipokaliemia è una nota complicazione della terapia diuretica in medicina umana. Viceversa nel cane la somministrazione di dosianche elevate di furosemide raramente ne determina la comparsa, inparticolar modo se il paziente si alimenta normalmente. Studi condot-ti nell’uomo hanno mostrato che in pazienti con insufficienza cardia-ca l’ipokaliemia predispone allo sviluppo di aritmie ventricolari,soprattutto in caso di concomitante terapia digitalica. Tale possibilitàè un evento molto raro nel cane. In medicina umana circa il 10% deipazienti in terapia con diuretici d’ansa ed il 20-30% di quelli in tera-pia con diuretici tiazidici sviluppa ipokaliemia (Kokko, 1994).
L’incidenza è superiore per i tiazidici (nonostante l’escrezione frazio-nata del potassio legata alla somministrazione dei diuretici d’ansa siasuperiore) in virtù della loro maggiore durata d’azione (Kokko, 1994).
Non esistono studi analoghi condotti nel cane, ma si ritiene che l’in-cidenza sia molto più limitata (Eyster, 2002).
L’effetto kaliuretico della furosemide consegue al legame e alla conseguente inibizione del meccanismo di cotrasporto Na+-K+-Cl- alivello della porzione spessa ascendente dell’ansa di Henle (Boothe,2001). Poiché i diuretici d’ansa inibiscono il riassorbimento delmagnesio a livello dell’ansa di Henle, ne aumentano l’escrezione uri-naria e possono, anche se raramente, causare ipomagnesemia (Kokko, 1994; Boothe, 2001). Anche questo disordine elettrolitico può render-si responsabile di ectopia ventricolare (Kokko, 1994).
In rari casi l’ipokaliemia si rende responsabile della comparsa di un disturbo della conduzione. Sperimentalmente è stato dimostratoche l’ipokaliemia può causare ritardo/blocco della conduzione atrio-ventricolare; più raramente può verificarsi un ritardo della conduzio-ne intraventricolare (Rardon & Fisch, 1994). Il meccanismo secondoil quale si verifica il ritardo di conduzione non è stato chiarito.
Studi condotti in medicina umana hanno dimostrato che l’ipoka- liemia può favorire inoltre la comparsa di ritmi ectopici ventricolari esopraventricolari (Rardon & Fisch, 1994). Solitamente l’ipokaliemiariduce la velocità della ripolarizzazione determinando un prolunga-mento del tempo di recupero (Rardon & Fisch, 1994). In questo perio-do di tempo la differenza tra il potenziale transmembrana ed il poten-ziale soglia, risulta essere molto ridotta; ne deriva che per un certoperiodo l’eccitabilità dei miocardiociti è aumentata e questo facilita lacomparsa di complessi ectopici (Rardon & Fisch, 1994). L’incidenzae la potenziale pericolosità di tale evento nella clinica del cane non èstata studiata.
Il presente lavoro descrive i casi clinici di due cani con scompen- so cardiaco, esaminati presso il Dipartimento di Clinica Veterinariadell’Università di Pisa, in cui l’inizio della terapia dell’insufficienzacardiaca ha comportato lo sviluppo di un’aritmia ventricolare risulta-ta, in entrambi i casi, secondaria ad uno stato di ipokaliemia.
Caso n. 1. Epagneul breton maschio intero di nove anni di età e venti Kg di peso presentato alla visita clinica per tosse. Sulla base deirilievi clinici, radiografici ed ecocardiografici è stata emessa una dia-gnosi di insufficienza mitralica grave, secondaria a malattia valvolaredegenerativa. Il paziente è stato collocato nella classe di insufficienzacardiaca II, sulla base della classificazione I.S.A.C.H.C.
L’esame elettrocardiografico ha evidenziato una tachicardia sinu- sale con frequenza cardiaca di 120 B.P.M. Non è stata rilevata alcunaaritmia ventricolare (complessi prematuri ventricolari o tachicardiaventricolare). Il paziente era già in terapia con ramipril (Vasotop  –Intervet) alla dose di 0.125 mg/Kg S.I.D. PO e furosemide (DiurenMaxi  – Teknofarma) alla dose di 2 mg/kg B.I.D. PO. È stato quin-di introdotto nel regime terapeutico pimobendan (Vetmedin  –Boehringer Ingelheim) alla dose di 0.25 mg/Kg B.I.D. PO; il ramiprilè stato sospeso gradualmente nell’arco di una settimana. La sintoma-tologia è scomparsa dopo pochi giorni di terapia. Dopo circa 90 gior-ni il paziente è stato nuovamente presentato alla visita clinica in quan-to aveva presentato due episodi sincopali. L’esame elettrocardiografi-co ha evidenziato un bigeminismo ventricolare intervallato a coppiet-te di extrasistoli ventricolari monomorfe. La kaliemia è risultata paria 3.0 mmol/l. Al regime terapeutico è stato aggiunto spironolattone(Aldactone  – Lepetit) alla dose di 1.25 mg/Kg B.I.D. PO. Dopodieci giorni il paziente non aveva presentato ulteriori episodi sincopa-li, ma l’aritmia, per quanto migliorata, era ancora presente; la kalie-mia è risultata pari a 3.1 mmol/l (range normale: 3.5-5.5 mmol/l). Èstato così aggiunto cloruro di potassio alla dose di 1 mEq/kg T.I.D.
PO. Dopo 30 giorni sia la kaliemia (3.6 mmol/l) che il tracciato elet-trocardiografico sono risultati nella norma. L’integrazione orale dicloruro di potassio è stata ridotta a 0.5 mEq/kg B.I.D. PO (dosaggioche è stato poi mantenuto per tutta la vita dell’animale).
Il paziente è stato sottoposto ad eutanasia 456 giorni dopo l’emis- sione della diagnosi per insufficienza cardiaca intrattabile.
Caso n. 2. Mastino napoletano maschio intero di sei anni di età e sessantuno Kg di peso condotto alla visita clinica per versamentoaddominale, polipnea ed intolleranza all’esercizio. Sulla base dei rilie-vi clinici, radiologici ed ecocardiografici è stata emessa una diagnosidi miocardiopatia dilatativa. Il paziente è stato collocato nella classedi insufficienza cardiaca IIIa in base alla classificazione I.S.A.C.H.C.
L’esame elettrocardiografico ha evidenziato una fibrillazione atriale con frequenza ventricolare di 140 B.P.M. e rari complessi ven-tricolari prematuri monomorfi isolati.
È stato quindi instaurato un regime terapeutico a base di pimo- bendan (Vetmedin  – Boehringer Ingelheim), furosemide (DiurenMaxi  – Teknofarma) e spironolattone (Uractone  – SPA), rispet- tivamente alle dosi di 0.25 mg/Kg B.I.D. per os, 3.3 mg/Kg B.I.D. peros e 0.8 mg/Kg B.I.D. per os. Il cane è stato nuovamente presentatoad una visita di controllo dopo sette giorni. La sintomatologia clinicaera scomparsa, ma l’esame elettrocardiografico ha evidenziato unpeggioramento dell’aritmia ventricolare: i battiti extrasistolici presen-tavano due diverse morfologie ed erano più precoci e frequenti rispet-to al controllo precedente. La kaliemia è risultata pari a 2.9 mmol/l. Èstata quindi ridotta la dose di furosemide a 2.6 mg/Kg B.I.D. per os edè stato somministrato del cloruro di potassio (KCl-Retard  –Novartis Farma) alla dose di 0.8 mEq/Kg T.I.D. per os.
Dopo altri sette giorni il quadro clinico era invariato e non sono stati rilevati battiti ectopici ventricolari. La kaliemia è risultata pari a3.8 mmol/l. Il dosaggio del cloruro di potassio è stato ridotto a 0.4mEq/Kg B.I.D. per os. Dopo altri tredici giorni i quadri clinico ed elet-trocardiografico erano invariati.
Il paziente è deceduto improvvisamente 48 giorni dopo l’emissio- Studi condotti in medicina umana hanno dimostrato che l’ipoka- liemia può favorire inoltre la comparsa di ritmi ectopici ventricolari esopraventricolari (Rardon & Fisch, 1994). Solitamente l’ipokaliemiariduce la velocità della ripolarizzazione determinando un prolunga-mento del tempo di recupero (Rardon & Fisch, 1994). In questo perio-do di tempo la differenza tra il potenziale transmembrana ed il poten-ziale soglia, risulta essere molto ridotta; ne deriva che per un certoperiodo l’eccitabilità dei miocardiociti è aumentata e questo facilita lacomparsa di complessi ectopici (Rardon & Fisch, 1994). L’incidenzae la potenziale pericolosità di tale evento nella clinica del cane non èstata studiata.
Sia nell’uomo che nel cane l’ipokaliemia è una condizione che predispone alla tossicità digitalica (Boothe, 2001). I digitalici glicosi-dici si legano ed inibiscono la Na+-K+-ATPasi di membrana causandoun aumento della concentrazione del sodio ed una riduzione del potas-sio a livello intracellulare. Il sodio intracellulare viene quindi scam-biato con il calcio extracellulare la cui concentrazione aumenta all’in- Fig. 1. Elettrocardiogramma transtoracico (0,5 mm = 1 mV; velocità scorrimento carta
12,5 mm/sec): bigeminismo ventricolare (caso N. 1). Transthoracic electrocardiogram
(0,5 mm = 1 mV; paper speed 12,5 mm/sec): ventricular bigeminism (case N° 1).
terno della cellula miocardica. Si verificano così sia un aumento delrilascio del calcio dal reticolo sarcoplasmatico in sistole (responsabi-le dell’effetto inotropo dei digitalici), che un aumento dell’automati-cità (Roden, 1998). Gli effetti della digitale (e dunque la sua tossicità)sulle cellule miocardiche sono influenzati dalla concentrazione extra-cellulare del potassio; ciò perché una sua ridotta concentrazione faci-lita il legame dei digitalici alla Na+-K+-ATPasi di membrana (Boothe,2001). La tossicità digitalica si manifesta con un aumento dell’auto-maticità cui consegue la comparsa di extrasistolia e/o tachicardia(Boothe, 2001). I cani da noi osservati non erano sottoposti a terapiacon farmaci digitalici ma ad entrambi, per ottenere un effetto inotro-po, era stato somministrato pimobendan. Questo farmaco non deter-mina un aumento della concentrazione intracellulare del calcio ed èdunque improbabile che sia direttamente responsabile della comparsadell’aritmia ventricolare (Ichihara & Abiko, 1991). È viceversa piùverosimile che le cardiopatie presenti abbiano determinato un aumen-to del tono adrenergico e questo possa aver avuto un ruolo nel deter-minismo dell’aritmia.
È inoltre da valutare, nel cane cardiopatico, se l’ectopia ventrico- lare secondaria all’ipokaliemia possa comportare un aumento delrischio di morte improvvisa e dunque sia indicato approntare un regi-me terapeutico. Le sincopi presenti in uno dei due casi da noi osser-vati fanno ritenere che molto probabilmente, almeno in un soggetto,l’aritmia sia risultata responsabile di alterazioni emodinamiche signi-ficative .
La gestione terapeutica di soggetti asintomatici, che presentano però ipokaliemia secondaria all’azione di farmaci diuretici, è un argo-mento dibattuto in medicina umana. La tendenza è quella di limitareil trattamento nei pazienti diabetici, con insufficienza cardiaca o interapia con farmaci digitalici (Kokko, 1994). In pazienti sintomatici èinvece sempre indicata l’integrazione di cloruro di potassio (Kokko,1994). Non è solitamente consigliato somministrare diuretici rispar-miatori di potassio in quanto questi alterano i meccanismi deputati aregolarne l’escrezione renale; viceversa tali meccanismi non vengonomodificati dall’integrazione di potassio (Kokko, 1994). In medicinaumana in alcuni pazienti può essere difficile correggere l’ipokaliemiafino a che non è stato ripristinato un normale livello plasmatico delmagnesio (Kokko, 1994). In uno dei soggetti da noi osservati la solaaggiunta di spironolattone non ha comportato la normalizzazionedella potassiemia; viceversa questa si è verificata in conseguenza del-l’integrazione orale di cloruro di potassio.
Nei soggetti cardiopatici un’intensa terapia diuretica può compor- tare la comparsa di ipokaliemia che, a sua volta, predispone all’insor-genza di aritmie ventricolari. La comparsa improvvisa di un’aritmiaventricolare in un cane in cui è stata iniziata una terapia con furose-mide (o la cui posologia è stata aumentata) dovrebbe consigliare il cli-nico ad eseguire un dosaggio degli elettroliti plasmatici (in particolarmodo potassio e magnesio). In caso di ipokaliemia l’integrazioneorale di cloruro di potassio ha dimostrato di essere un metodo effica-ce per ripristinarne la normale concentrazione plasmatica.
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Source: http://eprints.adm.unipi.it/173/1/297.pdf