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Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 41(1):65-69, jan-fev, 2008
ARTIGO-ARTICLE
Manifestações otoneurológicas associadas
à terapia anti-retroviral
Otoneurological manifestations associated Andrêza Batista Cheloni Vieira1, Dirceu Bartolomeu Greco1, 2,
0iUFLD0LOLDQH0DFLHO7Hy¿OR3 e Denise Utsch Gonçalves1, 3
Ototoxicidade e terapia anti-retroviral parecem estar associadas. O objetivo desse estudo foi avaliar essa possível correlação. Foram avaliados 779 prontuários médicos de pacientes infectados pelo HIV e regularmente acompanhados, sendo 162 tratados com terapia anti-retroviral e 122 não tratados (controle). Pacientes em tratamento eram mais velhos (média 42 anos), com maior tempo de confirmação sorológica (80 meses) e com menor carga viral (p=0,00). CD4+ foi semelhante entre os grupos (P=0,60).
). No grupo tratado, três (1,8%) casos de perda auditiva idiopática No grupo tratado, três (1,8%) casos de perda auditiva idiopática e dois (1,3%) de perda auditiva relacionada a otosclerose foram observadas e ambas iniciadas após terapia anti-retroviral. Nenhuma diferença estatística relacionada à perda auditiva idiopática foi encontrada entre os grupos. Enquanto estudos descritivos consideram possível ototoxidade associada à terapia anti-retroviral, esse possível efeito adverso não foi relacionado à terapia anti-retroviral neste estudo. Contrariamente, otosclerose poderia estar correlacionada à terapia anti-retroviral. Este assunto merece ser estudado.
Palavras-chaves: Perda auditiva. Tontura. Zumbido. Infecções por HIV.
erapia anti-retroviral de alta atividade.
ABSTRACT
Ototoxicity and antiretroviral therapy seem to be associated. The aim of this study was to evaluate this possible correlation. Evaluations were carried out on 779 medical records from HIV-infected patients who were being regularly followed up, of whom 162 were being treated with antiretroviral therapy and 122 were untreated (controls). The patients undergoing treatment were older (mean: 42 years), had had serological confirmation for longer times (80 months) and had smaller viral loads (P = 0.00). CD4+ was similar between the groups (P = 0.60). In the treated group, three cases (1.8%) of idiopathic hearing loss and two (1.3%) of otosclerosis-related hearing loss were observed, which both started after antiretroviral therapy. No statistical difference relating to idiopathic hearing loss was found between the groups. While descriptive studies consider possible ototoxicity associated with antiretroviral therapy, this possible adverse effect was not related to the antiretroviral therapy in this study. Conversely, otosclerosis might have been correlated with antiretroviral therapy. This issue deserves to be studied.
Key-words: Hearing loss. Dizziness. Tinnitus. HIV infections. Highly active antiretroviral therapy.
A associação entre a infecção pelo vírus da imunodeficiência Com o tratamento da infecção pelo HIV, dúvidas surgiram sobre humana (HIV) e sinais e sintomas otoneurológicos (perda de a ação tóxica dos medicamentos anti-retrovirais na orelha interna. audição, zumbido e tontura) tem se tornado objeto de estudos A ototoxicidade dessas drogas vem sendo apresentada por vários autores em estudos descritivos com freqüência variando de 1% a nacionais e internacionais2 5 7 12 30.
29%2 4 11 17 29 31. Avaliar de forma comparativa a possível correlação As causas das alterações otoneurológicas vêm sendo de alterações otoneurológicas e tratamento anti-retroviral torna-se associadas às infecções oportunistas, às drogas ototóxicas e à relevante por permitir melhor adequação do esquema terapêutico ação direta vírus no sistema cocleovestibular1 2 5 6 7 12 30.
ao se conhecer os possíveis efeitos colaterais associados. 1. Programa de Pós-graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e Medicina Tropical, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG.
2. Departamento de Clínica Médica, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG. 3. Departamento de Oftalmologia, Otorrinolaringologia
e Fonoaudiologia, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG.
Endereço para correspondência: Profª Denise Utsch Gonçalves. Deptº de Oftalmologia, Otorrinolaringologia e Fonoaudiologia/FM/UFMG. Av. Alfredo Balena 190/sala 3005,
Santa Efigênia, 30130-100 Belo Horizonte, MG.
Telefax: 55 31 3248-9767
e-mail: deniseg@medicina.ufmg.br
Recebido para publicação em: 10/07/2007
Aceito em: 15/01/2008
Vieira ABC cols
MATERIAL E MÉTODOS
A média de idade do grupo não-tratado foi de 34,7 anos (DP=34,7) e mediana de 34 anos, enquanto no grupo tratado, a média de idade foi de 41,8 anos (DP=9,3) e mediana de Foram selecionados 779 prontuários de pacientes infectados pelo HIV atendidos no Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz (CRT-DIP), em O tempo médio da data de confirmação sorológica da infecção Belo Horizonte. Prontuários selecionados incluíram pacientes: pelo HIV para o grupo tratado foi de 80,3 meses (desvio padrão 1)infectados pelo HIV conforme registro do diagnóstico médico; de 33,9 meses) e de 39,3 meses (desvio padrão de 31,2 meses) 2) assistidos pelo CRT-DIP; 3) maiores de 18 anos de ambos os sexos; 4) não-tratados ou em tratamento regular com anti- Contagem de linfócitos CD4+ e carga viral. Dos
retrovirais. Foram excluídos os pacientes cujos prontuários 162 pacientes tratados com anti-retrovirais, 91 (56,2%) estavam com contagem de CD4+ ausente.
apresentaram contagem de CD4+ entre 200-400 células/mm3 e 71 (43,8%) apresentaram essa contagem acima de 500 células/ Os prontuários finalmente selecionados foram 284, sendo mm3. Quanto aos 122 pacientes não tratados, 73 (59,8%) 162 (57%) de pacientes que usavam anti-retrovirais (grupo de apresentaram contagem de CD4+ entre 200-400 células/mm3 estudo) e 122 (43%) de pacientes que não estavam em uso dessa e 49 (40,2%) apresentaram essa contagem acima de 500 medicação (grupo controle). Dessa forma, o desenho do estudo células/mm3 (P=0,60; OR=0,86 IC=0,52 – 1,43).
foi do tipo caso-controle, no qual o grupo de caso, composto paciente incluído no estudo apresentou contagem abaixo de por pacientes que faziam uso de medicação anti-retroviral foi comparado ao grupo controle, constituído por pacientes sem Na Tabela 1, a carga viral dos pacientes de ambos os grupos anti-retrovirais, para avaliar se as manifestações otoneurológicas estudados é apresentada. O registro da carga viral de 12 pacientes do grupo não tratado e de cinco pacientes do grupo tratado não O contato com os participantes foi feito através de carta- foi encontrado nos prontuários médicos. convite. Todos os pacientes que responderam à convocação Tabela 1 - Distribuição comparativa da carga viral de 267 pacientes
para o estudo com queixa otoneurológica foram submetidos à infectados pelo HIV com e sem tratamento anti-retroviral. Belo
entrevista em que se procurou averiguar as queixas otológicas, Horizonte, Centro de Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas
vestibulares e os efeitos colaterais aos medicamentos da terapia e Parasitárias Orestes Diniz, 2005-2006.
anti-retroviral18 28. A história pregressa relacionada a doenças otológicas e vestibulares foi avaliada. A partir da queixa, os pacientes foram submetidos às avaliações audiológica, otorrinolaringológica e exames complementares para diagnóstico A hipótese nula considerada nesse estudo foi a de que não existe associação entre o uso de drogas anti-retrovirais e sinais e sintomas otoneurológicos, considerando-se nível de significância HIV: vírus da imunodeficiência humana, RNA: ácido ribonucléico, P: probabilidade de significância, OR: razão de chances, IC: intervalo de confiança 95% Para o cálculo do tamanho da amostra, considerou-se a Queixas otoneurológicas. Dos 162 pacientes tratados com
prevalência de alterações otoneurológicas em pacientes tratados anti-retrovirais, 14 (8,6%) relataram queixas otoneurológicas com anti-retrovirais de 20%23 e prevalência em pacientes não e, dos 122 pacientes não tratados, sete (5,8%) apresentaram tratados com essa medicação de 6,6%20, sendo o tamanho essas queixas (P=0,48). Os tipos de queixas otoneurológicas calculado de 114 pacientes para cada grupo2 4 5 7 10 12 17 20 23 29 31.
estão dispostos na Tabela 2. Perda auditiva com ou sem zumbido O presente estudo e seu termo de consentimento livre e representou 78,5% (11/14) das queixas no tratado e 57,1% (4/7) esclarecido foram aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais (COEP-UFMG) parecer 065/05 e pelo Comitê de Ética em Pesquisa – Secretaria Municipal Doenças otoneurológicas. Excluindo-se lesões otológicas
de Saúde da Prefeitura de Belo Horizonte (CEP-SMSA/PBH) prévias à infecção pelo HIV, como perda auditiva induzida por ruído (PAIR) e otite crônica, observaram-se três (1,8%) casos de perda auditiva neurossensorial idiopática observadas unicamente RESULTADOS
no grupo tratado com anti-retrovirais e que surgiram após o início do tratamento (Tabela 3). Dados epidemiológicos e tempo de confirmação
Esquemas terapêuticos. Trinta e nove diferentes esquemas
sorológica. O grupo não-tratado com anti-retrovirais foi
terapêuticos foram usados no grupo de 162 pacientes tratados composto por 66 (54,1%) homens e 56 (45,9%) mulheres e o com anti-retrovirais. Os três mais utilizados foram: zidovudina- grupo tratado composto por 95 (58,6%) homens e 67 (41,4%) lamivudina-efavirenz (40,1%); zidovudina-lamivudina-nevirapina mulheres (P=0,41; OR:1,20; IC: 0,73-1,99).
(7,4%) e zidovudina-didanosina-nelfinavir (6,8%). Os cinco Revista da Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 41(1):65-69, jan-fev, 2008
Tabela 2 - Distribuição comparativa de 14 pacientes infectados pelo
DISCUSSÃO
HIV tratados com anti-retroviral e 7 não tratados quanto à queixa
otoneurológica. Belo Horizonte, Centro de Treinamento e Referência em
Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz, 2005-2006.
Amostra populacional. Comparando-se o tamanho desta
amostra (N=284) com outros estudos em que há sugestão de ototoxicidade dos anti-retrovirais, observou-se que a casuística do presente estudo foi expressiva. Pesquisas descritivas utilizaram amostragem que variou de 30 a 99 pacientes4 17.
Características epidemiológicas. Os grupos foram
semelhantes em relação ao sexo, com predomínio do masculino em ambos os grupos, o que reproduz o padrão epidemiológico da população infectada pelo HIV19 24. A maior idade do grupo tratado pode ser justificada pelo provável maior tempo de infecção. A HIV: vírus da imunodeficiência humana, P: probabilidade de significância.
diferença encontrada entre os grupos em relação ao tempo de confirmação sorológica corrobora essa hipótese (P=0,00). A evolução natural da doença também justificaria a diferença16 26.
Tabela 3 - Distribuição comparativa dos 11 pacientes infectados pelo HIV
Contagem de linfócitos CD4+ e carga viral. Os grupos
tratados com anti-retroviral e 4 não tratados em relação ao diagnóstico
foram semelhantes em relação à contagem de CD4+ (P=0,60). otológico. Belo Horizonte, Centro de Treinamento e Referência em
Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes Diniz, 2005-2006.
Quando se analisou a carga viral, observou-se que esta foi menor que 10.000 cópias/ml para a maioria dos pacientes em uso de anti-retroviral, quando comparado ao grupo que não estava em uso desse tipo de medicação (Tabela 1). Por outro lado, esses pacientes poderiam estar sob a ação ototóxica das drogas anti- Manifestações otoneurológicas. Para o grupo que não
estava sendo tratado, esse raciocínio faz crer que a causa das queixas e doenças otoneurológicas presentes no grupo não tratado estariam associados à ação do vírus, uma vez que esses pacientes estavam com carga viral mais elevada. Para controlar esse possível HIV: vírus da imunodeficiência humana, P: probabilidade de significância, PAIR: perda fator de confusão das manifestações otoneurológicas poderem auditiva induzida por ruído, PANS: perda auditiva neurossensorial.
ser causadas tanto pela ação do vírus quanto pelo tratamento anti-retroviral, a situação ideal seria um grupo de pacientes esquemas que se associaram aos sintomas otoneurológicos infectados pelo HIV não tratados e com carga viral abaixo de 50 foram: didanosina-lamivudina-lopinavir/r; zidovudina-lamivudina- cópias/ml. Contudo, esse perfil imunológico não é observado de efavirenz; zidovudina-lamivudina-nevirapina; estavudina- forma freqüente nesses pacientes, o que dificulta um tamanho de lamivudina-lopinavir/r; zidovudina-didanosina-nelfinavir.
Sete drogas compuseram os quatro esquemas associados com Em relação à freqüência de queixas otoneurológicas, quatro perda auditiva neurossensorial encontrados neste estudo, sendo estudos publicados apresentam freqüência que variou de 26% essa correlação mostrada na Tabela 4.
a 55% em pacientes tratados com anti-retrovirais. No presente Em relação a outros efeitos colaterais otoneurológicos, dois estudo, não se observou diferença estatisticamente significativa (14,2%) pacientes relataram cabeça oca em uso de efavirenz.
entre as queixas otoneurológicas no grupo tratado (8,6%) em relação ao grupo não tratado (5,8%)4 5 7 17. Possivelmente, essa diferença de prevalências deveu-se às diferentes formas de seleção Tabela 4 - Correlação estratificada para cada anti-retroviral em
dos pacientes e tamanhos das amostras dos estudos revisados. relação à perda auditiva neurossensorial. Belo Horizonte, Centro de
Treinamento e Referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias Orestes
Há, por outro lado, publicações que observaram resultados Diniz, 2005-2006.
semelhantes aos encontrados no presente estudo14 20.
Anti-retrovirais Usuários Perda auditiva Autores avaliaram os diagnósticos otoneurológicos em estudo descritivo de 106 pacientes brasileiros infectados pelo HIV e revelaram prevalência de 6,6% de alterações otológicas, não especificando sobre tratamento20. Se considerarmos, no presente estudo, as doenças otológicas observadas (Tabela 3) e excluindo-se os exames normais, encontraremos prevalência de 6,8% de alterações otológicas no grupo tratado com terapia anti-retroviral altamente ativa e 3,2% no grupo não tratado ou de P: probabilidade de significância, OR: razão de chances, IC: intervalo de confiança 95%.
Vieira ABC cols
A queixa de tontura não parece ter sido um problema relacionado Ceccarelli JC, Maia RA, Floriano SL, Lemos M, Bonaldi LV. Avaliação otoneurológica ao uso de drogas anti-retrovirais. A prevalência encontrada foi de em pacientes HIV positivos. Revista Brasileira de Otorrinolaringologia 63: 312-316, 1997.
1,2%, concordando com estudos publicados que avaliaram tontura Chambers HF, Sande M. Fármacos antimicrobianos – Os aminoglicosídeos. na mesma população aqui estudada14. Mesmo com efavirenz, droga In: Gilman AG (ed) As bases farmacológicas da terapêutica. 9ª edição. McGraw- que tem sido associada com tontura, principalmente matinal, esse Hill Interamericana, Rio de Janeiro, p. 812-825, 1997.
sintoma não foi expressivo18 28. Possibilidades para justificar esse Chandrasekhar SS, Connelly PE, Brahmbhatt SS, Shah CS, Kloser PC, Baredes achado são: tontura ocorrer somente no início do tratamento; S. Otologic and audiologic evaluation of human immunodeficiency virus-infect pacientes que suspenderam a medicação por intolerância não patients. The American Journal of Otology 21: 1-9, 2000.
fariam parte da amostra avaliada. Quando se considera que Cheng A, Cunningham LL, Rubel E. Mechanisms of hair cell death and protection. Efavirenz estava no esquema utilizado por 40,1% dos pacientes Current Opinion in Otolaryngology & Head and Neck Surgery 13: 343-348, 2005.
em uso regular de medicação, pode-se concluir que os efeitos de Chinnery PF, Elliott C, Green GR, Ress A, Coulthard A, Turnbull DM, Griffiths TD. tontura ocorrem apenas no início do tratamento e esta parece ser The spectrum of hearing loss due to mitochondrial DNA defects. Brain: a Journal uma droga bem tolerada no longo prazo.
Em relação ao diagnóstico otoneurológico, as perdas auditivas 10. Davis LE, Rarey KE, Mclaren LC. Clinical viral infections and temporal bone dos pacientes não tratados com anti-retrovirais foram desencadeadas histologic studies of patients with AIDS. Otolaryngology-Head and Neck Surgery113: 695-701, 1995.
por fatores comuns aos quais a população em geral está exposta, como rolha de cerume e ruído ocupacional3 15. Já no grupo tratado 11. Fantry LE, Staecker H. Vertigo and Abacavir. Aids Patient Care and Stds 16: 5-7, com terapia anti-retroviral (Tabela 3), observou-se ocorrência de três 12. Grimaldi LM, Luzi L, Martinho GV, Furlan R, NemnI R, Antonelli A, Canal N, perdas auditivas não relacionadas à rolha de cerume ou exposição Pozza G. Bilateral eighth cranial nerve neuropathy in human immunodeficiency ao ruído ocupacional e dois casos de otosclerose. Como as perdas virus infection. Journal of Neurology 240: 363-366, 1993.
auditivas sugiram após o início da terapia anti-retroviral, é possível 13. Lehtonen MS, Moilanen JS, Majamaa K. Increased variation in mtDNA in patients ter havido influência do uso dos anti-retrovirais no surgimento with familiar sensorineural hearing impairment. Human Genetics 113: 220-227, e/ou desencadeamento da perda auditiva8 9 13 27. Contudo, não se verificou associação estatística dos anti-retrovirais com perda auditiva 14. Lignani Júnior L. Avaliação da Aderência aos anti-retrovirais em amostra de (Tabela 4). No caso do otosclerose, observada unicamente no pacientes acompanhados no centro de treinamento e referência em Doenças Infecciosas e Parasitárias. Dissertação de mestrado, Universidade Federal de grupo tratado, o tamanho amostral talvez possa ter interferido no Minas Gerais, Belo Horizonte, BH, 2000.
resultado encontrado, de modo que com maior número de pacientes 15. Lopes Filho O. Deficiência auditiva. In: Ferreira LP (ed) Tratado de a correlação com anti-retrovirais talvez pudesse ter sido demonstrada. Fonoaudiologia. Editora Roca, São Paulo, p. 1-24, 1996.
Mais estudos seriam necessários para esclarecer essa questão. 16. Marques AR, Mansur H. Manifestações Clinicas. In: Focaccia R (ed) Tratado Esquemas terapêuticos. Conjecturas podem ser feitas em
de Infectologia 2ª edição, Editora Atheneu, São Paulo, volume 1, p. 123-126, 1998.
relação a real causa das manifestações audiológicas observadas 17. Marra CM, Wechkin HÁ, Longstreth Junior WT, Ress TS, Syapin CL, Gates GA. no grupo tratado com anti-retrovirais: maior tempo de infecção Hearing loss and antiretroviral therapy in patients infected with HIV-1. Archives pelo HIV; uso de outras drogas ototóxicas22 25; ou terapia anti- retroviral. A replicação viral estava controlada, visto que a maioria 18. Ministério da Saúde. Programa de Prevenção a Doenças Sexualmente dos pacientes tratados tinha carga viral menor que 50 cópias por transmissíveis e AIDS. Recomendações para Terapia Anti-Retroviral em Adultos ml de plasma sangüíneo (Tabela 1). O uso de drogas ototóxicas e Adolescentes Infectados pelo HIV. Disponível em: http://www.aids.gov.br/data/ não faria parte de possíveis fatores associados, visto que todos Pages/LUMIS40967FB4ITEMIDB2E97513C 1694C78954D37DA983FE73EPTBRIE.htm. Acessado em 18/11/2004, Brasília, 2004.
os pacientes negaram usar tais medicamentos. 19. Ministério da Saúde. Programa de Prevenção a Doenças Sexualmente Em conclusão, manifestações audiológicas foram mais transmissíveis e AIDS. Boletim Epidemiológico. Disponível em http//www.aids.
freqüentes do que as vestibulares nos pacientes tratados com anti- gov.br/data/pages/ LUMISD3352823PTBRIE.html> acessado em 28/12/2005, retrovirais. Correlação significativa entre ototoxidade e terapia anti-retroviral não foi confirmada no presente estudo. 20. Miziara IV, Valentini JM. Doença de causa otorrinolaringológica em pacientes com AIDS. Jornal Brasileiro de Medicina 76: 24-34, 1999.
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Source: http://www.contronic.com.br/artigo/Manifestacoes-Otoneurologicas-HIV.pdf